Afoxolaner și milbemicină oximă împotriva paraziților rezistenți

Rezistența paraziților reprezintă una dintre cele mai formidabile provocări în medicina veterinară de astăzi. Pe măsură ce agenții tradiționali de deparazitare își pierd eficacitatea împotriva populațiilor de paraziți în evoluție, medicii veterinari și proprietarii de animale de companie apelează din ce în ce mai mult la soluții inovatoare. Afoxolaner și milbemicină oximă comprimate masticabile reprezintă o abordare avansată științific pentru gestionarea paraziților rezistenți la câini, combinând mecanisme duale de acțiune care vizează simultan mai multe vulnerabilități ale paraziților.

Apariția populațiilor rezistente de purici, căpușe și viermi a creat o cerere urgentă pentru soluții farmaceutice care funcționează prin căi noi. Acest ghid cuprinzător explorează modul în care aceste ingrediente active se adresează populațiilor de paraziți provocatoare și de ce formularea lor combinată oferă avantaje distincte în protocoalele moderne de control al paraziților.

Când tratamentele standard sunt folosite din nou și din nou, apar paraziți rezistenți. Acest lucru le permite oamenilor care au modificări genetice care îi protejează să trăiască. Acești supraviețuitori au copii, ceea ce face din ce în ce mai greu să scapi de grupuri întregi. Utilizarea comprimatelor masticabile afoxolaner și milbemicină oximă rezolvă această problemă lucrând în moduri care se susțin reciproc și fac mai puțin probabil ca rezistența să se formeze.

Înțelegerea dezvoltării rezistenței la paraziții externi

 

Paraziții externi precum puricii și căpușele sunt foarte buni la otrăvurile standard. Oamenii care au fost expuși la organofosfați, piretroizi și carbamați pentru o lungă perioadă de timp au construit căi biochimice care pot scăpa de aceste substanțe chimice. Afoxolaner funcționează într-un mod unic, concentrându-se pe canalele de clorură cu control gamma-acidului aminobutiric (GABA)- din sistemele nervoase ale artropodelor. Această moleculă de izoxazolină se leagă de aceste canale foarte puternic la nevertebrate, dar nu și la oameni, declanșând excitația neuronală necontrolată în paraziții pe care îi țintește.

Populațiile de purici care sunt rezistente la clasele mai vechi de insecticide pot fi ucise în continuare de afoxolaner, deoarece vizează o țintă moleculară diferită. Substanța oprește fluxul ionilor de clorură în locurile în care mecanismele de rezistență ale altor clase de medicamente nu protejează. Studiile în domeniu au arătat că produsele pe bază de fipronil și permetrin-ucid în mod constant populațiile de purici care erau mai puțin susceptibile la acestea înainte.

Rezistența internă a paraziților și alternativele de lactonă macrociclică

 

Viermele inimii și nematozii gastrointestinali au devenit atât rezistenți la antihelminticele comune. În unele părți ale lumii, viermii anchilostomatici și viermii rotunzi devin mai puțin sensibili la benzotiazol. Oxima de milbemicină este o lactonă macrociclică care vizează canalele de clorură controlate de glutamat-în celulele nervoase și musculare ale viermilor. Acest lucru este diferit de situsurile de legare a benzimidazolului de pe proteinele tubulinei pe care le țintește, de asemenea.

Viermii care au învățat cum să scape sau să descompună compușii benzimidazolului sunt uciși în mod eficient de milbemicină din această formulare. Medicamentul face ca celulele neuromusculare ale paraziților să devină suprapolarizate, ceea ce paralizează și ucide paraziții printr-un mecanism care funcționează chiar și atunci când paraziții au învățat să reziste altor tipuri de medicamente. Milbemicină A3 și A4 sunt amestecate într-un mod care face ca amestecul să fie cel mai eficient împotriva unei game largi de specii de viermi.

Abordarea dublă-țintă reduce presiunea de selecție a rezistenței

 

Atunci când paraziții sunt expuși la două substanțe chimice în același timp care funcționează în moduri diferite, este mult mai puțin probabil ca aceștia să devină rezistenți. Este foarte puțin probabil ca un parazit să aibă modificări care îl protejează atât de inhibitorii canalului GABA-și de activatorii canalului-glutamatului în același timp. Această abordare combinată a funcționat bine pentru controlul rezistenței într-o gamă largă de utilizări farmaceutice, de la antibiotice la medicamente care ucid paraziții.

Designul formulării asigură că ambele ingrediente active ajung atât la paraziții externi, cât și la cei interni în timpul fiecărui ciclu de tratament. Acest lucru este adevărat chiar dacă afoxolaner vizează ectoparaziții și milbemicina vizează endoparaziții. Cercetătorii numesc această „ucidere redundantă”, ceea ce înseamnă că paraziții trebuie să facă față mai multor amenințări chimice în același timp pentru a trăi.

A ști cum funcționează aceste ingrediente active la nivel molecular ajută la explicarea de ce funcționează atât de bine împreună pentru a ucide populațiile de paraziți rezistenți. Fiecare substanță chimică profită de slăbiciunile de bază ale proceselor parazitare care sunt foarte diferite de cele ale mamiferelor.

Perturbarea neurologică a lui Afoxolaner la artropode

 

Afoxolaner blochează, de preferință, canalele de clorură în funcție de GABA-, care sunt esențiale pentru neurotransmisia inhibitoare a sistemului nervos al artropodelor. Legarea normală a GABA la receptorul său trimite ioni de clorură în neuroni pentru a suprima activarea neuronilor. Acest proces este oprit prin legarea afoxolanerului de canal și blocarea fluxului de ioni de clorură. Declanșarea excesivă a nervilor face ca paraziții să devină hiperactivi, să se miște fără scop, să devină paralizați și să moară.

Medicamentul este foarte selectiv, legându-se de receptorii GABA ai artropodelor de 30 de ori mai puternic decât receptorii umani. Toate rasele și vârstele de câini au o marjă de siguranță bună datorită acestui profil de selectivitate.

Testele farmacocinetice arată că afoxolanerul atinge nivelul maxim în sânge în două până la patru ore de la administrarea orală. O jumătate de viață de două-săptămâni-este, de asemenea, lungă. Această retenție de țesut-de lungă durată menține nivelurile de protecție suficient de ridicate pentru a distruge paraziții nou dobândiți între dozele lunare. Acest lucru asigură protecție-pe termen lung.

Efectul paralitic al Milbemicinei Oximei asupra paraziților interni

 

Oxima de milbemicină deschide canalele de clorură de{0}}glutamat în celulele nervoase și musculare nematode. Canalele de glutamat sunt concentrate în sistemele nervoase centrale ale nevertebratelor, spre deosebire de canalele GABA. Milbemicina se leagă de aceste canale și crește fluxul de ioni de clorură. Aceasta încarcă favorabil membrana celulară. Împiedică neuronii paraziți și celulele musculare să răspundă la impulsurile normale de excitare.

Viermii paralizați de această boală nu pot rămâne în sistemul digestiv sau circulator al gazdei lor. Când paraziții sunt paralizați, gazda îi ucide sau îi trece cu fecale.

Milbemicină A3 (20%) și A4 (80%) formează compusul. Fiecare are o farmacocinetică ușor diferită. A3 are un timp de înjumătățire-de 1,6 zile și atinge vârfuri în una sau două ore. A4 se absoarbe în mod similar, dar are un timp de înjumătățire de 3,3-zile. Această combinație asigură că medicamentul funcționează rapid și protejează mult după doză.

Considerații privind selectivitatea moleculară și siguranța

 

Ingredientele active sunt foarte bune în alegerea paraziților ca ținte față de sistemele mamifere:afoxolaner și milbemicină oximă comprimate masticabile. La câini, bariera hematoencefalică ține milbemicină oxima departe de sistemul nervos central, astfel încât nu se poate asocia cu receptorii de glutamat la mamifere.

În utilizarea terapeutică, această selectivitate moleculară înseamnă că există lacune mari de siguranță. Testele toxicologice efectuate în timpul dezvoltării medicamentelor au arătat că acestea sunt sigure la doze mult mai mari decât cele recomandate pentru uz terapeutic.

Abordările integrate de management care utilizează mai mult de o strategie de control devin din ce în ce mai importante în parazitologia veterinară modernă. Această idee este demonstrată de amestecul cu două-ingrediente, care oferă medicilor un singur medicament care poate face față mai multor probleme cu paraziți în același timp.

 

Acoperire cuprinzătoare în etapele de viață ale paraziților

Paraziții externi, cum ar fi puricii, sunt greu de scăpat, deoarece au atât stadii adulte care trăiesc pe gazdele lor, cât și stadii incipiente care trăiesc în împrejurimi. Puricii adulți de pe câine sunt uciși rapid de afoxolaner înainte de a putea depune ouă. Această ucidere a adulților oprește ciclul sexual, astfel încât mediul să nu fie contaminat cu ouă care ar ecloza în noile generații.

Cât de repede sunt uciși puricii este foarte important pentru gestionarea rezistenței. În câteva ore de la ingerare, puricii sunt uciși de tabletele masticabile de afoxolaner și milbemicină oximă, cu mult înainte ca ei să poată termina hrănirea cu sânge și să înceapă să depună ouă. Deoarece paraziții mor atât de repede, genele lor de rezistență nu pot fi transmise descendenților lor, ceea ce ar favoriza în mod normal oamenii rezistenți.

Prevenirea bolii dirofilare în regiunile endemice

 

Din păcate, țânțarii din multe părți ale lumii răspândesc dirofilaria, care poate fi fatală. Dirofilaria immitis, parazitul care provoacă dirofilaria, poate fi oprit o dată pe lună cu milbemicină oximă. Substanța chimică scapă de stadiile L3 și L4 ale larvelor înainte ca acestea să crească și să devină viermi adulți care trăiesc în inimă și în căile respiratorii pulmonare.

Când se administrează o dată pe lună, produce o fereastră de protecție care prinde larvele nou transferate înainte ca acestea să crească într-un stadiu în care tratamentul este mai greu de făcut. Această metodă de prevenire a fost folosită de zeci de ani și a avut succes deoarece ucide stadiile tinere de parazit în loc de viermi adulți. Acest lucru face mai dificilă dezvoltarea rezistenței. Studiile geografice în locurile în care viermii inimii sunt obișnuiți au arătat că oamenii sunt încă susceptibili la lactone macrociclice atunci când sunt utilizate conform instrucțiunilor din planurile lunare de prevenire.

Abordarea co-infecțiilor care complică tratamentul

 

Poliparazitismul este cuvântul pentru faptul că câinii au adesea mai mult de un tip de parazit în același timp. Co-infecțiile agravează problemele de sănătate și îngreunează planurile de tratament. Un câine ar putea avea purici care poartă tenia Dipylidium caninum, căpușe care poartă viermele anaplasmă și viermi rotunzi intestinali pe care i-a obținut din mediu.

 

Deoarece această combinație funcționează pe o gamă largă de paraziți, trebuie făcută doar o dată pe lună. Afoxolaner ucide puricii și căpușele care răspândesc bolile, blocându-le căile. Nematodele precum viermii rotunzi, viermii anchilostomosi și viermii bici pot fi uciși de milbemicină oximă. Acest serviciu complet-ușoară conformitatea prin reducerea numărului de bunuri diferite pe care proprietarii trebuie să le gestioneze.

Există mai mult în modul în care aceste două substanțe chimice lucrează împreună decât doar adăugarea lor împreună. Farmacologia lor combinată duce la rezultate mai bune în gestionarea rezistenței și controlul paraziților în general.

 

Complementaritatea farmacocinetică asigură o protecție susținută

Deoarece afoxolanerul și milbemicina au rate diferite de absorbție și eliminare, ele creează ferestre protejate care se suprapun. Afoxolaner are o perioadă lungă de înjumătățire-de aproximativ două săptămâni, ceea ce înseamnă că cantitățile de plasmă rămân mari în timpul perioadei de dozare lunară. Milbemicină A4 are un timp de înjumătățire-de 3,3 zile, ceea ce înseamnă că ucide în continuare ouăle noi de viermi timp de săptămâni după ce este administrată.

Acest design farmacocinetic păstrează protecția împotriva golurilor care ar putea lăsa paraziții să preia. Deoarece cantitățile de afoxolaner rămân peste nivelurile terapeutice pentru întreaga lună, câinii sunt întotdeauna feriți de infecțiile cu purici și căpușe. De asemenea, orice larve de viermi cardiace care sunt răspândite de țânțari vor fi ucise de niveluri ridicate de milbemicină, indiferent când are loc transmiterea în ciclul de dozare.

Reducerea poverii paraziților de mediu prin suprimarea populației

 

Pe lângă protejarea animalelor individuale, utilizarea paraziticidelor eficiente pe scară largă scade numărul total de paraziți din zonele tratate. Mai puține ouă de purici intră în case și curți atunci când puricii sunt uciși rapid înainte de a putea depune ouă. În timp, acest efect asupra nivelului populației devine mai puternic, făcând mediile mai curate și mai puțin atractive pentru dăunători.

Modelarea matematică a modului în care populațiile de paraziți se schimbă în timp arată că respectarea ridicată a tratamentului și uciderea rapidă pot distruge populațiile de paraziți locali. Îndepărtarea completă nu se întâmplă foarte des, dar atunci când numărul de paraziți dintr-o zonă scade, tratamentele sunt necesare mai rar, iar persoanele rezistente au șanse mai mari de supraviețuire.

Dovezi clinice care susțin managementul rezistenței

 

Cercetătorii din mai multe părți ale lumii au demonstrat astaafoxolaner și milbemicină oximă comprimate masticabilecontinuă să lucreze împotriva populațiilor de paraziți despre care se știe că sunt rezistente la alte medicamente. Cabinetele veterinare care spuneau că tratamentele de generație mai veche împotriva puricilor nu funcționau la fel de bine pe cât aveau un control mai bun când au trecut la formulările pe bază de izoxazolină-.

 

Testele de laborator controlate folosind tipuri de paraziți rezistenți au arătat, de asemenea, că gazda este încă susceptibilă. De-a lungul multor generații, populațiile de purici care au fost alese pentru a fi rezistente la piretroizi nu au prezentat nicio rezistență încrucișată-la afoxolaner. Izolatele de nematozi care nu erau sensibile la benzimidazol erau încă pe deplin sensibile la milbemicină oximă. Aceste rezultate susțin ideea că medicamentele cu ținte noi ar trebui să poată ocoli mecanismele de rezistență care sunt deja în vigoare.

Noi detalii despre modul în care funcționează aceste substanțe chimice și cum ar putea fi îmbunătățite pentru viitoarele probleme de control al paraziților sunt găsite printr-un studiu în curs. Medicina moleculară, urmărirea rezistenței și studiile de aplicare clinică sunt toate domeniile cercetării științifice.

Sunt necesare produse farmaceutice noi, inovatoare, pentru a combate rezistența paraziților.Afoxolaner și milbemicină oximă comprimate masticabilevizați diferite-căi moleculare de supraviețuire a paraziților. Combinația lor delicioasă de mestecat permite medicilor și proprietarilor de animale de companie o modalitate sigură și eficientă de a ucide paraziții care sfidează tratamentele convenționale.

Forțând paraziții să rezolve două probleme simultan, tehnica dublă-țintă reduce toleranța. Optimizarea farmacocinetică asigură siguranța dozării lunare. Datele clinice și studiile continue sugerează că această combinație va continua să fie eficientă împotriva multor paraziți în multe zone.

Medicii veterinari beneficiază de a avea multe opțiuni mecaniciste atunci când rezistența paraziților evoluează. Cunoașterea modului în care funcționează aceste substanțe chimice la nivel molecular și populație îi ajută pe medici să aleagă tratamente sigure pentru fiecare animal și să mențină eficacitatea medicamentului.

BLOOM TECH este o companie calificată care produce ingrediente active animale de înaltă calitate-și intermediari farmaceutici, cum ar fiafoxolaner și milbemicină oximă comprimate masticabile. Facem sinteză organică de mai bine de 12 ani și avem unități de producție certificate GMP-care îndeplinesc standardele din SUA, UE, Japonia și CFDA. Garantăm o calitate consecventă cu trei niveluri de control al calității: testarea în fabrică, asigurarea internă a calității și controlul calității și certificarea-terților de către autoritățile oficiale chineze.

Avantajele noastre competitive includ prețuri clare cu marje de profit stabilite, termene de livrare precise urmărite de platforma noastră ERP și o mulțime de documente pentru a ajuta la vămuirea. Știm cât de important este să ne putem baza pe surse de încredere pentru ingrediente farmaceutice active veterinare, deoarece suntem furnizori aprobați pentru 24 de grupuri farmaceutice și de cercetare străine. Indiferent dacă aveți nevoie de pudră API pură, tablete finite într-o gamă de concentrații de dozare (9,375 mg+1.875mg până la 150 mg+30 mg) sau formulări unice în scopuri de studiu, BLOOM TECH vă poate satisface nevoile.

Prețurile noastre foarte mici provin din legăturile directe cu producătorii din toată China și din dorința noastră de a construi parteneriate pe termen lung-în loc de parteneriate pe termen scurt. Luați legătura cu personalul nostru experimentat pentru a vorbi despre nevoile dvs. pentru sursa de comprimate masticabile afoxolaner și milbemicină oximă. Ne puteți trimite un e-mail laSales@bloomtechz.compentru a obține oferte detaliate, specificații tehnice și documente de reglementare care să vă ajute cu dezvoltarea de produse sau furnizarea de afaceri.

1. Beugnet F, Liebenberg J, Halos L. Eficacitatea comparativă a două tratamente orale pentru câini care conțin fie afoxolaner, fie fluralaner împotriva Rhipicephalus sanguineus sensu lato și veninul Dermacentor reticulatus. Parazitologie veterinară. 2015;209(3-4):142-145.

2. Shoop WL, Hartline EJ, Gould BR și colab. Descoperirea și modul de acțiune al afoxolaner, un nou paraziticid izoxazolin pentru câini. Parazitologie veterinară. 2014;201(3-4):179-189.

3. Prichard RK, Geary TG. Perspective asupra utilității moxidectinei pentru controlul nematozilor paraziți în fața dezvoltării rezistenței antihelmintice. Jurnalul Internațional de Parazitologie: Droguri și rezistență la medicamente. 2019;10:69-83.

4. Wolstenholme AJ, Evans CC, Jimenez PD, Moorhead AR. Apariția rezistenței macrociclice la lactonă la dirofilaria canin, Dirofilaria immitis. Parazitologie. 2015;142(10):1249-1259.

5. Drag MD, Saik JE, Harriman JF, Letendre LT, Yoon SS. Evaluarea siguranței afoxolanerului și milbemicină oximei administrate oral la câini de opt-săptămâni-. Parazitologie veterinară. 2017;238:S27-S30.

6. Six RH, Becskei C, Mazalewski MM, et al. Eficacitatea unei noi combinații orale de afoxolaner, milbemicină oximă și praziquantel împotriva infecțiilor dobândite natural cu Ancylostoma caninum și Uncinaria stenocephala la câini. Parazitologie veterinară. 2016;228:99-103.