Cum afectează pulberea de milbemicină oximă celulele nervoase parazite?

Dacă v-ați întrebat vreodată de ce anumite medicamente antiparazitare funcționează atât de fiabil la animalele de companie - și de ce paraziții pur și simplu nu le pot supraviețui - răspunsul se află adânc în interiorul celulelor nervoase ale acestor organisme.Milbemicină oximă pulbereoperează la nivel molecular, perturbând chiar semnalele care mențin paraziții în viață și în mișcare. Înțelegerea acestui mecanism îi ajută pe profesioniștii din domeniul sănătății animalelor de companie, furnizorii veterinari și echipele de cercetare și dezvoltare să ia decizii mai inteligente cu privire la compușii să se aprovizioneze și să utilizeze.

Milbemicină oximă pulbere

1. Specificații generale (în stoc)
(1)API (pulbere pură)
(2) Tablete
Pentru câini: 2,3 mg/5,75 mg/11,5 mg/23,0 mg
Pentru pisici: 5,75 mg/11,5 mg/23,0 mg
(3) Masina de presare a pastilelor
https://www.achievechem.com/pill-apăsați
2. Personalizare:
Vom negocia individual, OEM/ODM, Fără marcă, numai pentru cercetarea de știință.
Cod intern: BM-1-112
Milbemicină oximă CAS 129496-10-2
Piața principală: SUA, Australia, Brazilia, Japonia, Germania, Indonezia, Marea Britanie, Noua Zeelandă, Canada etc.
Producător: BLOOM TECH Xi'an Factory
Analiză: HPLC, LC-MS, HNMR
Suport tehnologic: Departamentul de cercetare-dezvoltare-4

Punctul de intrare molecular

Pulberea de oximă de milbemicină se leagă numai de canalele de clorură de glutamat{0}}(GluCls) atunci când intră în corpul unui parazit. GluCls sunt un tip de canal ionic care se găsește doar în celulele nervoase și musculare ale nevertebratelor. De obicei, aceste canale se deschid numai atunci când glutamatul este prezent în creier. Milbemicin oxima, pe de altă parte, se leagă de un anumit site alosteric pe aceste canale și le deschide până la capăt, chiar și atunci când transmiterea glutamatului este eliminată. Acest schimb nu va avea sfârșit. Conform cercetărilor scrise în literatura de parazitologie, lactonele macrociclice precum milbemicină oxima se leagă foarte puternic și nu rup ușor legăturile. Acest lucru face efectul puternic și de lungă durată-.

De ce această activare este ireversibilă la paraziți

Parazitul nu poate controla fluxul de ioni prin membrana nervoasă odată ce canalul se deschide. Joncțiunea neuromusculară, care este locul în care nervii și mușchii vorbesc între ei, se umple cu ioni de clorură. Nevertebratele, spre deosebire de mamifere, depind foarte mult de canalele GluCl pentru a-și controla mușchii. Pulberea de milbemicină oximă poate provoca această perturbare fără a provoca daune similare la câini, pisici sau oameni, deoarece aceste căi nu există în sistemele nervoase animale. Siguranța sa în utilizări veterinare se bazează pe capacitatea sa de a acționa selectiv asupra anumitor celule.

Cascada ionică care dezactivează parazitul

Când se deschid canalele de clorură cu-glutamat, acestea nu pot fi închise din nou. Acest lucru permite ionilor de clorură să intre în celulă cu o viteză neobișnuit de rapidă. Sarcina electrică a membranei celulare se modifică foarte mult din cauza acestei creșteri rapide de ioni. Un neuron are un potențial de repaus atent echilibrat, care este o mică sarcină negativă în interiorul celulei în comparație cu exteriorul. Când prea mulți ioni de clorură încărcați negativ intră într-o celulă, interiorul devine și mai încărcat negativ. Aceasta se numește hiperpolarizare.

Hiperpolarizarea este teribilă pentru comunicarea nervoasă. Potențialele de acțiune sunt vârfuri electrice scurte care se mișcă de-a lungul fibrelor nervoase și permit neuronilor să vorbească între ei.

Potențialul de acțiune nu se poate întâmpla atunci când potențialul membranei scade prea mult sub pragul de ardere. Este liniște în neuron. Această liniște este ca moartea pentru un parazit care are nevoie de nervi și mușchi pentru a vorbi între ei tot timpul pentru a se mișca, a mânca și a se înmulți.

Dovezi în sprijinul cercetării farmacologice

Cercetătorii care au analizat farmacodinamia substanțelor chimice macrociclice de lactonă au descoperit că cantitatea de aflux de clorură este direct legată de numărul de decese ale paraziților. Când este utilizat în doze terapeutice, cum ar fi comprimatele de 2,3 mg, 5,75 mg, 11,5 mg și 23,0 mg pentru câini,

milbemicină oximă pulbereatinge concentrații plasmatice suficient de mari pentru a menține activarea canalului GluCl atât timp cât medicamentul este încă în organism. Substanța chimică atinge cele mai înalte niveluri în țesuturile adipoase la 4-8 ore după ce a fost administrată pe cale orală. Acesta este motivul pentru care are o fereastră de protecție solidă de 30 de zile.

De la neuroni tăcuți la paraziți imobili

Hiperpolarizarea neuronală nu doar încetinește un parazit; îi ia toată capacitatea de a se mișca împreună. Axonii neuromusculari la viermi și artropode depind de mesaje electrice repetate și rapide pentru a menține mușchii tonifiați și a le permite să se miște. Când aceste mesaje se opresc, celulele musculare nu primesc indicații despre cum să se contracte. Parazitul intră într-o stare numită paralizie flască, ceea ce înseamnă că se oprește din mișcare, indiferent dacă vrea sau nu.

Acest efect paralizant poate fi observat într-o gamă largă de organisme țintă. Când microfilariile de dirofilarie intră în fluxul sanguin, își pierd capacitatea de mișcare și nu pot merge în noi locuri de țesut.

Viermii rotunzi și anchilostomasi care trăiesc în intestin nu se pot ține de peretele intestinului, nu se pot ține pe loc sau nu se pot reproduce. Acarienii nu mai pot săpa prin straturile superioare ale pielii. Cauza biochimică este aceeași pentru toate aceste tipuri de paraziți: deschiderea canalelor GluCl care nu pot fi închise din nou, ceea ce oprește semnalele nervoase.

Observații clinice care confirmă mecanismul

Acest tablou molecular este susținut de date clinice veterinare. Studiile efectuate pe câinii cărora li sa administrat milbemicină oximă arată că microfilariile încep să părăsească fluxul sanguin în câteva ore de la administrarea medicamentului. În decurs de 48 până la 72 de ore de la administrare, numărul de ouă de viermi rotuși și anchilostomos din fecale scade brusc.

În 72 de ore de la urmarea planurilor de tratament corecte, numărul de acarieni la persoanele cu raie sarcoptică scade cu mai mult de 95%. Aceste rezultate sunt mai probabil să se întâmple cu un medicament care blochează funcția nervoasă la nivel de canal decât cu unul care doar încurcă cu căile metabolice.

Absența canalelor GluCl la mamifere

Din punct de vedere medicinal, cel mai interesant lucru despremilbemicină oximă pulbereeste cât de selectiv este. Canalele de clorură închise-glutamatului nu se găsesc la mamifere, cum ar fi câini, pisici și oameni. La mamifere, canalele inhibitoare de clorură sunt numite canale GABA-gated și au o structură diferită în modul în care se conectează. Milbemicin oxima se leagă bine de canalele GluCl, dar nu interacționează cu canalele GABA-în mod semnificativ în cantități terapeutice. Această diferență de structură este principalul motiv pentru care compusul nu prezintă un mare risc neurologic pentru animalele vertebrate.

Bariera de sânge-creier ca o măsură suplimentară de siguranță

Bariera hematoencefalică protejează țesutul neural al vertebratelor chiar și atunci când oxima de milbemicină ajunge acolo. La animalele cu o genă MDR1 (ABCB1) funcțională, substanța chimică nu trece foarte bine prin această barieră. Din acest motiv, este o alegere bună pentru rasele precum Collie care au gene MDR1 care fac dificilă părăsirea medicamentelor din sistemul nervos central. Structura farmacocinetică a milbemicin-oximei o face mai sigură pentru rasele sensibile decât medicamentele mai vechi din clasa avermectine-.

Secvența completă a eliminării paraziților

Un lanț rezonabil de evenimente moleculare duce de la administrarea medicamentului până la moartea bug-ului. Oxima de milbemicină este absorbită prin sistemul digestiv, circulă prin sânge și ajunge la țesuturile paraziților în cantități prea mari pentru ca reglarea canalului GluCl să funcționeze. Nu poți închide canalele. Celula nervoasă este umplută cu clorură. Începe să se hiperpolarizeze. Potențialele de acțiune se opresc. Mușchii își pierd forma. Parazitul nu se poate mișca, hrăni, reproduce sau scăpa de sistemul imunitar. Sistemul imunitar al gazdei și funcțiile corpului-cum ar fi peristaltismul intestinal, fluxul sanguin și îngrijirea-apoi scapă de paraziți atunci când nu își pot face treaba.

De ce rezultă eficacitatea cu spectru larg-de la acest mecanism

Pulberea de oximă de milbemicină funcționează pe o gamă largă de paraziți fără a necesita procese diferite pentru fiecare tip, deoarece structura canalelor GluCl este aceeași în multe grupuri de nevertebrate. Nematodele, arahnidele (cum ar fi acarienii) și larvele de insecte (cum ar fi puricii) folosesc toate același tip de canal, deși subunitățile specifice de canal pe care le folosesc sunt diferite. Forma moleculelor medicamentului îi permite să interacționeze cu aceste diferențe cu suficientă afinitate pentru a avea efecte antiparazitare atât asupra stadiilor larvare, cât și a celor adulte ale diferitelor specii. Deoarece poate funcționa cu o mulțime de medicamente diferite, este un compus util atât pentru un singur-medicament, cât și pentru produsele combinate.

Milbemicină oximă pulberedeteriorează celulele nervoase parazite într-un mod exact și bine{0}}cunoscut: se leagă permanent de canalele de clorură de glutamat-inundându-le cu ioni de clorură, făcând membrana nervoasă mai încărcată negativ și oprind comunicarea dintre nervi-cu-mușchi. Deoarece mamiferele nu au canalul țintă în sistemul lor nervos, paraziții devin paralizați și mor, dar mamiferele pe care trăiesc sunt în siguranță. Acest mecanism este ceea ce face ca medicamentul să funcționeze împotriva unei game largi de paraziți și de ce este sigur pentru câini, pisici și rasele sensibile.

Noi, cei de la Bloomtechz, vindem pulbere de milbemicină oximă de calitate-farmaceutică. Procesarea noastră este certificată GMP-și se bazează pe peste 12 ani de experiență în sinteza organică. Fabrica noastră are aprobări de la US-FDA, UE-GMP, PMDA și CFDA, ceea ce înseamnă că fiecare lot îndeplinește cele mai stricte standarde internaționale. Vă putem ajuta cu proiectul dvs. de la scara de laborator până la fabricarea în vrac, indiferent dacă aveți nevoie de pulbere API, tablete dozate-personalizate sau formulări OEM. Echipele noastre de cercetare și dezvoltare și QA sunt aici pentru tine. Ca un adevărat furnizor demilbemicină oximă pulbere, avem clienți în SUA, Japonia, Germania, Australia și alte locuri. Luați legătura cu Bloomtechz imediat pentru a vedea cum diferă calitatea, acuratețea și fiabilitatea noastră.

Trimite-ne un mesaj laSales@bloomtechz.com.

1. Cully, DF, Vassilatis, DK, Liu, KK, Paress, PS, Van der Ploeg, LH, Schaeffer, JM și Arena, JP (1994). Clonarea unui canal de clorură-sensibil la glutamat-avermectină din Caenorhabditis elegans. Nature, 371(6499), 707–711.

2. Geary, TG, Sims, SM, Thomas, EM, Vanover, L., Davis, JP, Winterrowd, CA și Thompson, DP (1993). Haemonchus contortus: paralizia faringelui indusă de ivermectina-. Parazitologie experimentală, 77(1), 88–96.

3. Prichard, RK, Ménez, C. și Lespine, A. (2012). Moxidectina și avermectinele: consanguinitate, dar nu identitate. Jurnalul Internațional pentru Parazitologie: Droguri și rezistență la medicamente, 2, 134–153.

4. Wolstenholme, AJ și Rogers, AT (2005). Canalele de clorură cu control al glutamat-și modul de acțiune al antihelminticelor avermectină/milbemicină. Parazitologie, 131 (Supliment), S85–S95.

5. Campbell, WC (Ed.). (1989). Ivermectină și Abamectin. Springer-Verlag.

6. Lespine, A., Ménez, C., Bourguinat, C. și Prichard, RK (2012). P-glicoproteinele și alți transportatori de rezistență la mai multe medicamente în farmacologia antihelminticelor: perspective pentru inversarea rezistenței la antihelmintice dependente de transport-. Jurnalul Internațional pentru Parazitologie: Droguri și rezistență la medicamente, 2, 58–75.