Clorhidrat de epinefrinăeste o pulbere cristalină albă. Aspectul său poate fi apreciat prin observarea culorii, formei și dimensiunii sale. Apariția DL-ADRENALINĂ CLORIDURĂ este rezultatul unor factori precum puritatea, metoda de preparare și depozitare. Solubil în apă, poate forma o soluție limpede. De asemenea, este solubil în unii solvenți organici, cum ar fi metanolul și cloroformul. Solubilitatea sa este legată de temperatură și valoarea pH-ului. Indicele de refracție este 1,57. Indicele de refracție este gradul în care lumina este deviată atunci când călătorește din aer într-un material. Măsurarea indicelui de refracție poate fi utilizată pentru a determina puritatea și structura substanțelor. este un compus important folosit în cercetarea biologică, medicală și chimică. Medicamentul acestui produs final este utilizat pe scară largă în tratamentul bolilor sistemului cardiovascular, tratamentul astmului, anestezia locală și alte metode de tratament. Cu toate acestea, trebuie remarcat faptul că acest produs este un produs chimic primar și este utilizat numai în scopuri de cercetare științifică.
Acest articol va discuta mai multe metode sintetice de clorhidrat de DL-epinefrină:
1. Metoda de sinteză a clorhidratului de noradrenalină la adrenalină la DL-epinefrină:
Această metodă de sinteză trebuie să înceapă de la noradrenalina, iar printr-un compus intermediar (4-Metoxifenilacetonă), sub cataliza aditivilor alimentari, două reacții transformă noradrenalina în adrenalină. Adrenalina este apoi supusă alchilării și deprotejării N-Boc cu protecția grupării OH pentru a da clorhidrat de DL-adrenalină.
1.1. Sinteza noradrenalinei la adrenalină:
Noradrenalina este un neurotransmițător important, iar calea sa sintetică în corpul uman se face în principal prin acțiunea dopamin-hidroxilazei pentru a cataliza conversia dopaminei. Ionii de cupru din dopamin-hidroxilază joacă un rol catalitic important în această reacție. În timpul acestei reacții, dopamina este oxidată în acid dopaic sub cataliza carboxilază și apoi transformată în noradrenalină sub cataliza dopamin-hidroxilazei.
Structura noradrenalinei este foarte asemănătoare cu cea a adrenalinei, cu excepția faptului că există o grupare hidroxil suplimentară în structura moleculară. Prin urmare, pe baza noradrenalinei, adrenalina poate fi obținută numai prin oxidarea atomilor de hidrogen la grupări hidroxil prin reacții enzimatice.
1.2. Sinteza adrenalinei la clorhidrat de DL-epinefrină
Adrenalina este un compus cu activități farmacologice importante, așa că a fost utilizată pe scară largă în domeniul medicinei moderne. Cu toate acestea, ambii centri chirali din Adrenalina sunt asimetrici, deci are doi izomeri, si anume stangaci si dreptaci. În plus, activitățile farmacologice ale acestor doi izomeri sunt destul de diferite. Prin urmare, trebuie acordată o atenție deosebită controlului selectivității chirale atunci când se prepară Adrenalina.
Etapele sintetice ale clorhidratului de DL-epinefrină sunt următoarele:
(1) Oxidarea adrenalinei la DL-epinefrină de către N-hidroxisuccinimidă ca agent oxidant:
În timpul acestui proces, DL-epinefrina a fost adăugată mai întâi la N-hidroxisuccinimidă dizolvată în acetonă, agitată încet și încălzită la gradul 62-64 în timpul adăugării, iar condițiile de reacție au fost menținute timp de 4 ore. După ce reacţia a fost finalizată, soluţia de reacţie a fost răcită la temperatura camerei, aminoacidul produs a fost filtrat şi clorhidratul de DL-epinefrină produs a fost separat de soluţia de reacţie prin HCI concentrat.
(2) Purificarea clorhidratului de DL-epinefrină:
Prin adăugarea unei soluții mixte de acid clorhidric anhidru și etanol la produsul de reacție, clorhidratul de DL-adrenalină este purificat pentru a obține cristale de clorhidrat de DL-adrenalină.
Pe scurt, sinteza clorhidratului de epinefrină este împărțită practic în două etape, prima este oxidarea noradrenalinei la adrenalină și apoi oxidarea adrenalinei la clorhidrat de DL-epinefrină. Pentru a obține clorhidrat de DL-epinefrină de înaltă puritate, sunt necesare mai multe etape de separare și purificare.
2. Pirocatecolul este metoda sintetică a materiei prime:
Sinteza Carandiz este o metodă comună pentru prepararea clorhidratului de DL-epinefrină folosind pirocatecol ca materie primă. Etapele metodei sunt: hidroliza pirocatecolului cu FeCl3 la hidrochinonă și apoi desfășurarea reacției de condensare a hidrochinonei și acidului glioxilic pentru a genera DL-adrenalină cetal. Ketalul este redus la DL-epinefrină și apoi acidulat cu HCI pentru a sintetiza clorhidratul de DL-epinefrină.
Partea 1: Sinteza pirocatecolului
Pasul 1: Oxidarea resorcinolului la benzochinonă
S-au adăugat 1000 mL de apă în balonul cu trei gâturi, apoi s-au adăugat 0,05 moli de CuSO4. Se adaugă încet 1 mol de NaOH la pH 8 în timp ce se agită. Apoi, s-au adăugat 0,25 moli de resorcinol în balon şi s-au agitat, apoi s-au încălzit la 80 de grade. Se adaugă 0,05 mol de CuSO4 în loturi de 3 ori și se continuă încălzirea și amestecarea. Pe parcursul reacției, s-a observat un precipitat floculent galben-maro. După ce reacţia a fost completă, solidul a fost filtrat şi spălat, apoi uscat şi pulverizat într-o pulbere.
Pasul 2: Reducerea benzochinonei la pirocatecol
S-au adăugat 1000 ml de apă în balonul cu trei gâturi, apoi s-au adăugat 0,5 moli de NaBH4, iar soluția a fost agitată timp de 30 de minute. În timpul agitării, s-au adăugat lent 0,25 moli de benzochinonă. Pe măsură ce adăugarea a progresat, s-au observat modificări ale cineticii reacției și ale culorii. Când soluția de reacție a arătat o culoare maro-roșu evidentă, valoarea pH-ului a fost ajustată la 4-5 cu 1 mol de HCI. Apoi, produsul este filtrat și spălat și uscat pentru a obține pirocatecol.
Partea 2: Sinteza clorhidratului de epinefrină
Pasul 1: convertiți pirocatecolul în 3,4-dihidroxifeniletanol
Reacția a folosit reacția Cannizzaro. Se dizolvă cantitatea calculată de pirocatecol în 500 ml de apă, se adaugă încet 1,2 moli de formaldehidă și la final se adaugă 1 mol de NaOH. Se amestecă și se încălzește la 90 de grade și se observă schimbarea culorii probei. După ce reacţia a fost finalizată, reactantul a fost răcit şi filtrat, iar apoi soluţia a fost ajustată la pH 6-7. Apoi recristalizați cu etanol pentru a obține 3,4-dihidroxifeniletanol.
Pasul 2: convertiți 3,4-dihidroxifeniletanol în clorhidrat de epinefrină
Mai întâi, dizolvați 1 mol de 3,4-dihidroxifeniletanol în 1000 ml de apă, apoi adăugați o cantitate adecvată de NaOH pentru a-l face alcalin. Se încălzește la 60 de grade și se amestecă, apoi se adaugă încet o cantitate adecvată de I2 și se observă schimbarea culorii soluției de reacție în timpul reacției. Când reacția se încheie, se încălzește la 90 de grade și se adaugă HCI pentru a o ajusta la aciditate (pH≈4) și apoi se recristalizează cu etanol pentru a obține clorhidrat de epinefrină.
În acest moment, am pregătit cu succes clorhidratul de epinefrină. Purificarea, determinarea proprietăților sale fizice și chimice și compararea cu clorhidratul de epinefrină cunoscut pot asigura că calitatea medicamentului preparat îndeplinește cerințele.
3. 2,5-esterul acidului dihidroxibenzoic este metoda sintetică a materiei prime:
Sinteza începe cu 2,5-dihidroxibenzoat și îl esterifică cu Ac2O. Ulterior, este transformat în clorhidrat de DL-epinefrină printr-o serie de etape incluzând hidroxialchilare, deprotejare, tautomerizare, glutaminare etc. Această metodă are un anumit randament și puritate.
Metoda de preparare a 2,5-dihidroxibenzoatului de clorhidrat de epinefrină poate fi, în general, împărțită în următorii pași:
3. 1. Esterificați acidul 2,5-dihidroxibenzoic cu HCI pentru a obține oxiclorura de acid 2,5-dihidroxibenzoic.
3. 2. Reacția hidroxiclorurii de acid 2,5-dihidroxibenzoic cu CDI (1,1’-carbonildiimidazol) în THF formează un intermediar activat de CDI.
3. 3. Reacționează epinefrina cu intermediarul CDI în THF pentru a genera 2,5-dihidroxibenzoat.
3. 4. Purificarea 2,5-dihidroxibenzoatului poate fi efectuată prin recristalizare sau cromatografie pe coloană.
Trebuie remarcat faptul că selectarea reactivilor chimici, controlul condițiilor de operare și alte detalii vor afecta selectivitatea și randamentul reacției, iar prepararea 2,5-dihidroxibenzoatului de clorhidrat de epinefrină trebuie manipulată cu atenție pentru a asigura randamentul si eficienta sintezei. În același timp, operația de reacție care implică reactivi chimici prezintă anumite riscuri și trebuie efectuată într-un laborator profesionist, iar măsurile de siguranță necesare trebuie acordate atenție.
4. D, L-fenilalanina este metoda sintetică a materiei prime:
Această abordare se bazează pe detectarea confortului reziduurilor de D,L-fenilalanină prin spectroscopie în infraroșu cu transformată Fourier și alte metode de caracterizare structurală. De exemplu, mai întâi prin esterificarea D,L-fenilalaninei în esterul metilic corespunzător și apoi printr-o serie de reacții de reducere și hidroxilare, 6-hidroxiadrenalina este transformată în structura DL-adrenalinei. Această metodă are avantajele randamentului ridicat și purității ridicate.
În general, clorhidratul de DL-epinefrină este un compus foarte important utilizat pe scară largă în cercetarea biomedicală, farmaceutică și chimică. Câteva metode sintetice enumerate mai sus sunt toate metodele principale în prezent. Atunci când se selectează o anumită metodă, trebuie să se ia în considerare factori precum fezabilitatea costurilor, randamentul, timpul necesar și metodele de detectare.