5-Iodocitidinăeste o moleculă de nucleotide care conține iod, care este utilizată pe scară largă în domeniul biomedicinei. Mai jos vor fi introduse mai multe metode sintetice de 5-iodocitidină.
(1) Metoda pirimidinei
Această metodă de sinteză reacţionează mai întâi pirimidină cu ozonul pentru a obţine 5-oxopirimidină, apoi o reacţionează cu iodură de metil pentru a obţine 5-iodo-2'-deoxiuridină şi, în final, o reduce cu 1,{{5 }}diclor-2-propanol Reacția conduce la 5-iodocitidină. Produsul sintetizat prin această metodă are o puritate ridicată, dar există multe etape și cerințele pentru condițiile de reacție sunt relativ mari. Pașii specifici sunt următorii:
Pasul 1: Pregătiți materiile prime necesare
În primul rând, trebuie pregătite următoarele materii prime:
- 5-aminocetoză (5-amino-2,3,5-tri-O-acetil- -D-ribofuranoză)
- 5-iodouracil (5-iodouracil)
- acid tricloracetic
- soluție de hidroxid de sodiu (NaOH)
- Hidrogen sau hidrogen gazos (H2)
- pentoxid de difosfor
- Etanol (etanol)
- Dimetilacetamidă (DMA)
Pasul 2: Prepararea 5-iodocitidinei:
- Pasul 2.1
5-Aminocetoza și 5-iodouracilul au reacţionat în soluţie de acid tricloracetic la temperatura camerei timp de câteva ore. Acest pas este pasul cheie al 5-Iodocitidinei.
- Pasul 2.2
Prelucrați reactanții pentru a-i elibera de acidul tricloracetic. Amestecul de reacţie a fost adăugat prin picurare pe hârtie de filtru acoperită cu anhidridă pirofosforică. Solidul a fost spălat în soluţii succesive de hidroxid de sodiu, apă, etanol şi diacetamidă. După spălare, solidul a fost uscat pentru a da 5-iodocitidină.
Pasul 3: Concluzie:
Metoda pirimidinei este o metodă eficientă de preparare a 5-iodocitidinei. Reacția 5-aminocetozei și 5-iodouracilului în acidul tricloracetic duce la prepararea finală a 5-iodocitidinei după mai multe etape.
(2) Metoda de derivatizare a acidului aldonic:
Metoda obține mai întâi 5-cloro-2'-deoxiuridină prin esterificarea 5-cloruridinei cu acid 3,4,{6-tri-O-acetilgluconic și apoi realizează reacția de iodare pentru a obține 5-iodo- 2'-Deoxiuridină. În cele din urmă, 5-iodocitidina este obținută prin reacție de reducere. Metoda are avantajele unei operațiuni simple și puritate ridicată a produsului. Următorii sunt pașii detaliați:
1. Sinteza 5-hidroximetil-2'-deoxicitidinei ({5-HmdC): suspendă 2'-deoxicitidină în 1,4-dioxan, se adaugă clorură de acetil şi triclorura de aluminiu, reacţionează Se produce 5-acetoximetil-2'-deoxicitidina. Apoi, 5-acetoximetil-2'-deoxicitidina a fost dizolvată în metanol și s-au adăugat THF, apă și NaBH4 pentru a genera 5-HmdC.
2. Sinteza 5-iodocitidinei: se dizolvă 5-HmdC în bromură de hidrogen și acid acetic, se încălzește timp de 6 ore pentru a genera 5-iodocitidină.
3. Sinteza 5-derivaților acidului aldonic iodocitidină: se dizolvă 5-Iodocitidina în tampon fosfat. Se adaugă acid aldonic și se reacționează timp de 2 ore. Reacţia a fost apoi stinsă cu formiat de metil şi clorură de trietilsilil. Amestecul de reacţie a fost filtrat şi derivatul acidului aldonic 5-iodocitidină a fost obţinut prin precipitare.
4. Purificare: Produsul obținut trebuie purificat, iar cromatografia lichidă de înaltă performanță (HPLC) poate fi utilizată pentru separare și purificare.
Mai sus sunt pașii detaliați ai 5-metodei de derivatizare a acidului aldonic iodocitidin. Metoda poate fi utilizată pentru a prepara derivați 5-acidului aldonic de iodocitidină de înaltă puritate și poate satisface diverse nevoi din domeniile biomedicinei și cercetării farmaceutice.
(3) Metoda anhidridei de zahăr acid:
Această metodă reacţionează mai întâi 2',3'-di-O-metil glucozida cu acid fumaric pentru a obţine sare de 2',3'-di-O-metiluridină, apoi o transformă în 5'-Iod-2', Sarea 3’-di-O-metiluridină și în final 5-Iodocitidina se obține prin îndepărtarea grupării metil. Metoda are condiții de reacție blânde și produse sintetice de puritate ridicată, dar necesită materii prime de puritate relativ ridicată. Are avantajele funcționării simple și a randamentului ridicat. Următorii sunt pașii sintetici detaliați.
1. Sinteza 5-iodo-2'-deoxicitidilat (ester CIDC)
(1) Se dizolvă 5-iodocitidină (1,0 g, 3,73 mmol) în 4 ml de trietilamină anhidră și se răcește la 0 grade într-o baie de apă cu gheață;
(2) La soluție s-a adăugat carbonat de dietil (0,70mL, 4,0mmol) și s-a adăugat încet dimetilformamidă (DMF) (0,50 mL, 6,9 mmol) în picături, şi a reacţionat timp de 30 de minute;
(3) Se adaugă hidroxid de sodiu (0,50g, 12,5mmol) și se menține agitarea timp de 30 de minute;
(4) Se adaugă acetonitril (10 ml) și se ventila cu atmosferă de azot timp de 10 minute;
(5) Se adaugă hidroxid de tetrabutilcupru(II) (0,61 g, 2,50 mmol) și se continuă agitarea și reacționează timp de 1 oră;
(6) Se adaugă anhidridă acetică (0,53mL, 5,0mmol), se continuă agitarea și reacționează timp de 2 ore.
2. Sinteza 5-Iodocitidinei
(1) Se adaugă fosfat de dibutil (2 ml, 1 0,0 mmol) la soluția de reacție răcită și se agită timp de 1 oră;
(2) Se adaugă cloroform (20 ml), se amestecă bine și se spală cu apă;
(3) Persulfatul de sodiu și coloana de silicagel pe care faza organică este uscată se spală în coloana ambalată pe coloană:
(4) Se concentrează faza organică prin rotire pentru a forma 5-iodocitidină.
Cele de mai sus sunt metoda acidă anhidră a 5-iodocitidinei și pașii ei detaliați. În timpul procesului de sinteză, este necesar să se acorde atenție siguranței substanțelor chimice și reglementărilor de siguranță ale laboratorului. În timpul funcționării, trebuie să respectăm procedurile corecte de operare a laboratorului, să conștientizăm siguranța, să facem o treabă bună în protecția siguranței laboratorului și să asigurăm siguranța personalului de laborator.
(4) Metoda de bromurare:
Această metodă obține 5-bromoracil prin reacția uracilului cu tribromură de fosfor și apoi trece printr-o reacție de metilare pentru a obține 5-bromo-2'-deoxiuridină. Este redus catalitic prin utilizarea hidroxid de sodiu și persulfat de amoniu pentru a da 5-iodocitidină. Metoda are mai puține etape de reacție, dar produsul are o puritate mai mică. Pașii detaliați sunt următorii:
1. Prepararea izocianatului de terț-butil: Se ia izocianatul, se adaugă acetonă și trietilamină, se sufla azot și se refluxează timp de 2 ore. Soluţia de reacţie a fost lăsată la temperatura camerei. Se filtrează precipitatul pentru a îndepărta sărurile anorganice și se evaporă din nou pentru a obține în final izocianat de terț-butil
2. Transformați 5-clorocitidina în 5-iodocitidină: reacționați 5-clorocitidina, acidul iodhidric și acidul acetic în metanol pentru a o transforma în 5-iodocitidină. În același timp, iodura și excesul de iodură de potasiu pot fi, de asemenea, folosite pentru a reacționa în apă, în timp ce argintul coloidal este adăugat pentru a transforma 5-clorocitidina în 5-iodocitidină.
3. Se adaugă izocianat de terț-butil la 5-iodocitidină pentru reacție: După obținerea 5-iodocitidinei, se dizolvă într-o soluție de hidroxid de sodiu și se adaugă izocianat de terț-butil. Timpul de reacţie a fost de 2 ore la temperatura camerei. După ce reacția este finalizată, este acidulată cu acid acetic și produsul rezultat este adăugat la diester de bicarbonat pentru extracție.
4. Purificarea 5-iodocitidinei: se purifică 5-iodocitidina pentru a obține produsul final 5-Iodocitidina.
Pe scurt, etapele metodei de bromurare a 5-iodocitidinei sunt relativ complicate și trebuie stăpânite și practicate cu atenție.
Pe scurt, există multe modalități de a sintetiza 5-iodocitidină și diferite metode pot fi selectate în funcție de nevoile reale pentru a obține 5-iodocitidină de înaltă puritate.