Care este indicația pasireotidei?

Pasireotidă este un nou analog al somatostatinei care a câștigat o atenție semnificativă în domeniul endocrinologiei pentru proprietățile sale farmacologice unice și potențialele aplicații terapeutice. Ca ciclohexapeptidă sintetică, pasireotida își exercită efectele prin legarea și activarea receptorilor de somatostatina (SSTR) în diferite țesuturi din organism. Această postare pe blog va explora principalele indicații ale produsului, concentrându-se pe utilizarea acestuia în tratamentul bolii Cushing, acromegaliei și tumorilor neuroendocrine.

Un adenom hipofizar care emite substanțe chimice adrenocorticotrope (ACTH) provoacă o emisie de cortizol excesivă în boala Cushing, o problemă endocrină neobișnuită. O mulțime de efecte secundare, de exemplu, creșterea în greutate, oboseala, deficiența musculară, hipertensiunea arterială și neregulile metabolice, rezultă din creșterea nivelului de cortizol. A apărut ca o opțiune promițătoare pentru tratamentul bolii Cushing, în special pentru pacienții care au eșuat sau nu sunt eligibili pentru tratament medical.

Caracterul rezonabil al produsului în boala Cushing a fost demonstrat în câteva elemente fundamentale clinice. Într-un studiu pivot de fază III, a depășit placebo prin scăderea semnificativă a nivelurilor de cortizol liber urinar (UFC), un indicator crucial al activității bolii. 162 de pacienti cu boala Cushing constanta sau repetitiva in urma unei proceduri medicale sau inca o data pacientii pentru care procedura medicala nu a fost sugerata au fost amintiti pentru revizuire. Fiecare pacient a primit fie 600 mg, fie 900 mg pasireotidă de două ori pe zi sau un placebo. La jumătate de an, 15% dintre pacienții din pachetul Pasireotide 600 ug și 26% din pachetul de 900 ug au obținut normalizarea UFC, s-au evidențiat de la 0% în pachetul de tratament fals.

Eficacitatea și siguranța pasireotidei pe termen lung în boala Cushing au făcut obiectul unor studii de extindere. Într-un studiu de urmărire pe 5-ani al studiului de fază III, 35% dintre pacienții tratați cu pasireotidă au obținut o normalizare susținută a UFC, cu un timp median până la prima normalizare a UFC de 5,5 luni. Accentul a arătat, de asemenea, îmbunătățiri semnificative ale semnelor și simptomelor clinice ale bolii Cushing, cum ar fi scăderea în greutate, scăderea tensiunii arteriale și creșterea mulțumirii personale.

Produsul ar putea afecta în mod valoros incurcările metabolice și cardiovasculare legate de boala Cushing, în ciuda impactului său imediat asupra secreției de cortizol. Cortizolul excesiv poate incita rezistența la insulină, dislipidemia și pariul cardiovascular extins. Prin normalizarea nivelurilor de cortizol, ar putea ajuta la crearea suplimentară de asimilare a glucozei, profiluri lipidice și prosperitate cardiovasculară la pacienții cu boala Cushing.

Pasiunea mare a produsului pentru receptorul de somatostatina de subtip 5 (SSTR5), care este comunicata in mod exceptional in adenoamele hipofizare care descarca ACTH, se crede a fi componenta prin care este puternic in boala Cushing. Oferă o abordare specifică pentru gestionarea acestei stări dificile, concentrându-se în mod special pe SSTR5, care are capacitatea de a înăbuși sever emisiile de ACTH și de a standardiza nivelurile de cortizol.

Este de bază de observat că, deși este o decizie puternică de tratament pentru contaminarea cu Cushing, este posibil să nu fie potrivită pentru toți pacienții. Cea mai larg percepută consecință întârziată legată de pasireotide este hiperglicemia, care se întâmplă datorită efectului său inhibitor asupra eliberării insulinei. În timpul tratamentului cu produsul, poate fi necesară monitorizarea atentă a nivelului de glucoză din sânge și procedurile de administrare adecvate, cum ar fi schimbarea porțiilor sau începerea unor medicamente antidiabetice.

În concluzie,Pasireotidăa demonstrat o eficacitate semnificativă în tratamentul bolii Cushing, oferind pacienților care au eșuat sau nu sunt eligibili pentru tratament medical o alternativă importantă. Instrumentul său de mișcare atribuit, mediat prin începerea SSTR5, ia în considerare deghizarea solidă a eliberării de ACTH și normalizarea nivelurilor de cortizol. Deși administrarea hiperglicemiei induse de pasireotidă necesită o atenție atentă, beneficiile pe termen lung pentru îmbunătățirea rezultatelor clinice și asigurarea pacienților cu boala Cushing cu satisfacție personală sunt profund înrădăcinate.

Emisia exorbitantă de substanțe chimice de dezvoltare (GH), cauzată de obicei de un adenom hipofizar care dispersează GH, este o problemă endocrină interesantă cunoscută sub numele de acomegalie. Caracteristicile marca înregistrate ale acromegaliei, cum ar fi mâinile și picioarele mai mari, elementele faciale mai grosiere și inconvenientele cheie precum diabetul și infecția cardiovasculară, sunt obținute prin crearea extinsă a factorului de avansare asemănător insulinei 1 (IGF-1). luate în considerare ca un potențial tratament pentru acromegalie, în special pentru persoanele care nu pot lua sau sunt excesiv de delicate la analogii standard de somatostatina, cum ar fi octreotida și lanreotida.

Eficacitatea produsului în tratarea acromegaliei a fost evaluată într-un număr de studii clinice. În cadrul studiului PAOLA în stadiul III, sa contrastat cu tratamentul cu octreotidă sau lanreotidă la pacienții cu acromegalie controlată deficient. Au fost amintiți pentru evaluare 198 de pacienți care au fost tratați cu octreotidă sau lanreotidă de aproximativ o jumătate de an, dar nu au realizat controlul biochimic (niveluri de GH sub 2,5 g/L și niveluri tipice de IGF-1). Pacienții au fost randomizați să primească fie Pasireotide 40 mg sau 60 mg lună la lună sau au continuat tratamentul cu octreotidă sau lanreotidă la cel mai semnificativ segment perseverat.

La o jumătate de an, controlul biochimic a fost atins la 15,4% dintre pacienții din pachetul Pasireotide 40 mg și 20,0% în pachetul de 60 mg, divergenți de la 0% în grupul puternic de referință. . În mod similar, a arătat scăderi gigantice ale nivelurilor de GH și IGF-1, precum și reproiectări ale efectelor secundare ale acromegaliei și măsurilor individuale de realizare. Viabilitatea superioară a pasireotidei în comparație cu tratamentul cu octreotidă sau lanreotidă și adevăratul său potențial ca opțiune de restaurare importantă pentru pacienții cu acromegalie controlată inadecvat este susținută de viabilitatea sa superioară.

PasireotidăProfilul mai larg de legare la receptorul somatostatinei decât cel al altor analogi ai somatostatinei este considerat a fi motivul eficacității sale în acromegalie. În timp ce octreotida și lanreotida la un nivel foarte simplu se leagă de receptorul de somatostatina de subtip 2 (SSTR2), aceasta arată o preferință ridicată pentru SSTR1. , SSTR2, SSTR3 și SSTR5. întrucât octreotida și lanreotida se leagă de SSTR2 la un nivel fundamental. Viabilitatea sa crescută în suprimarea nivelurilor de GH și IGF-1, precum și capacitatea sa de a depăși rezistența la tratamentele desemnate SSTR2-, pot fi ajutate de profil extins de restricție a receptorilor.

Pe lângă efectele sale asupra secreției hormonale, poate avea și efecte antiproliferative directe asupra celulelor tumorale hipofizare. Este posibil ca activarea mai multor subtipuri de receptori de către receptorii de somatostatina, despre care se știe că reglează proliferarea celulară și apoptoza, este motivul pentru care este capabil să controleze creșterea tumorii și posibil să reducă dimensiunea tumorii la unii pacienți cu acromegalie.

Dar atunci când este utilizat pentru a trata acromegalia, este important să ne gândim la posibilele efecte secundare. La fel ca atunci când a fost folosit pentru a trata boala Cushing, cel mai evident efect secundar este un risc crescut de diabet zaharat și hiperglicemie. Acesta este acceptat a fi un rezultat direct al efectului inhibitor al pasireotidei asupra fluxului de insulină, intervenit prin tendința sa ridicată pentru SSTR5 transmisă celulelor beta pancreatice. Pentru a trata cu succes acromegalia cu produsul, este esențial să monitorizați cu atenție nivelurile de glucoză din sânge și să utilizați strategii de management adecvate.

În vedere de ansamblu, poate fi o decizie de tratament puternică pentru organizarea acromegaliei, în special la pacienții care nu au obținut un control plăcut cu analogii standard de somatostatina. Viabilitatea sa îmbunătățită în sufocarea nivelurilor de GH și IGF-1 și controlul dezvoltării cancerului poate fi îmbunătățită de profilul său extins de restricție a receptorilor de somatostatina și de potențialele efecte antiproliferative. Cu toate acestea, riscul crescut de hiperglicemie al pasireotidei trebuie luat în considerare și gestionat cu atenție pentru a îmbunătăți rezultatele pacientului.

Tumorile neuroendocrine, sau NET, sunt o varietate de neoplasme care provin din celulele neuroendocrine care se găsesc în tot corpul. Un mare număr de efecte secundare și tulburări clinice pot rezulta din capacitatea acestor excrescențe de a descărca diferite substanțe chimice și peptide. Analogii de somatostatina au fost utilizați pe scară largă pentru a controla simptomele și a opri creșterea tumorii în NET. Datorită profilului său distinctiv de legare la receptor și proprietăților farmacologice, a apărut ca o opțiune potențială de tratament pentru NET.

Diverse preliminarii clinice joacă rolul produsului analizat în tratamentul NET. Pacienții cu NET de ultimă oră care au suferit o mișcare a bolii sau o vătămare inadecvată pe octreotidă în porțiune standard au fost evaluați într-o revizuire de etapa II pentru produs. Rata de control al tumorii la șase luni, care a fost definită ca răspuns complet, răspuns parțial sau boală stabilă, a fost obiectivul principal. Pacienții au luat 600 mg sau 900 mg pasireotidă de două ori pe zi. Revizuirea a demonstrat modul în care ar putea fi utilizată pentru a trata NET-urile avansate cu un ritm de control al cancerului de 81% și o rezistență liberă la mișcare medie de 11 luni.

Este posibil ca eficacitatea produsului în NET să fie legată de profilul său larg de legare la receptorul de somatostatina și de afinitatea sa mare pentru SSTR1, SSTR2, SSTR3 și SSTR5. Impactul antiproliferativ și antisecretor predominant al produsului ar putea fi din cauza capacității sale de a se concentra asupra numeroaselor subtipuri de receptori ai somatostatinei în multe NET, în contrast cu analogi mai specifici ai somatostatinei.

Pe lângă efectele sale imediate asupra celulelor canceroase, poate avea și proprietăți imunomodulatoare și anti-angiogenice, care contribuie la efectul său antitumoral. Ordinea pasireotidei a receptorilor de somatostatina, care se găsesc pe diferite celule sigure, poate modifica răspunsurile rezistente și poate împiedica tulburările de propulsie a dezvoltării. Prin inhibarea producției de factor de creștere endotelial vascular (VEGF), un mediator important al angiogenezei tumorale, s-a demonstrat, de asemenea, că reduce creșterea tumorii și metastazele.

Ar putea fi utilizat în moduri suplimentare decât în ​​mod similar ca un specialist solitar pentru a trata NET. Strategiile de terapie combinată care implică produsul și alți agenți vizați, cum ar fi everolimus, un inhibitor mTOR sau bevacizumab, un anticorp anti-VEGF, au demonstrat rezultate promițătoare în studiile preclinice. Aceste metodologii sunt de acum explorate în preliminarii clinice. Pentru a obține efecte antitumorale sinergice și pentru a învinge potențialele componente de opoziție, aceste abordări mixte intenționează să utilizeze sistemele de activitate corelative ale diverșilor specialiști.

Oricum, utilizarea produsului în tratamentul NET-urilor nu este lipsită de provocări. Ca și în cazul altor indicații, cel mai evident efect secundar este un risc crescut de diabet zaharat și hiperglicemie. Acest lucru este deosebit de important pentru pacienții cu NET, deoarece aceste tipuri de cancer provoacă frecvent dificultăți de digerare a glucozei și creșterea rezistenței la insulină. Monitorizarea atentă a glicemiei, selectarea pacienților potriviți și strategiile de management proactiv sunt esențiale pentru reducerea la minimum a efectelor hiperglicemiei induse de pasireotidă la pacienții NET.

În plus, doza și programul produsului care funcționează cel mai bine pentru a trata NET nu au fost încă pe deplin stabilite. Planurile cu acțiune îndelungată ale acestuia au fost dezvoltate pentru a ține cont de organizarea mai puțin frecventă și au lucrat la acomodare persistentă, în timp ce evaluarea de etapa II a utilizat dozarea de două ori pe zi. Sunt necesare investigații suplimentare privind viabilitatea și sănătatea pe termen lung a acestor definiții în legătură cu tratamentul NET.

În întregime,Pasireotidăeste o alegere potențială de tratament pentru pacienții cu boală de ultimă oră sau moderată, deoarece a demonstrat garanție în tratamentul excrescentelor neuroendocrine. Numeroasele sale mecanisme de acțiune, inclusiv efectele sale antiproliferative, antisecretorii, imunomodulatoare și anti-angiogenice, precum și profilul său extins de legare la receptorii somatostatinei, pot explica eficacitatea sa în acest context. Indiferent, cea mai bună utilizare a produsului în organizarea NET-urilor, inclusiv asigurarea pacientului, procedurile de dozare și mișcările de amestecare aproape, necesită aprobare clinică suplimentară. În tratamentul pacienților cu NET, controlul hiperglicemiei induse de pasireotidă continuă să fie un concept important.

1. Colao, A., Petersenn, S., Newell-Price, J., Findling, JW, Gu, F., Maldonado, M., ... & Boscaro, M. (2012). Un studiu de 12-lună de fază 3 al pasireotidei în boala Cushing. New England Journal of Medicine, 366(10), 914-924.

2. Petersenn, S., Salgado, LR, Schopohl, J., Portocarrero-Ortiz, L., Arnaldi, G., Lacroix, A., ... & Biller, BM (2017). Tratamentul pe termen lung al bolii Cushing cu pasireotidă: 5-an rezultă dintr-un studiu deschis de extindere a unui studiu de fază III. Endocrin, 57(1), 156-165.

3. Gadelha, MR, Bronstein, MD, Brue, T., Coculescu, M., Fleseriu, M., Guitelman, M., ... & Pasireotide C2305 Study Group. (2014). Pasireotidă versus continuarea tratamentului cu octreotidă sau lanreotidă la pacienții cu acromegalie controlată inadecvat (PAOLA): un studiu randomizat, de fază 3. The Lancet Diabetes & Endocrinology, 2(11), 875-884.

4. Kvols, LK, Oberg, KE, O'Dorisio, TM, Mohideen, P., de Herder, WW, Arnold, R., ... & Pless, M. (2012). Pasireotida (SOM230) arată eficacitate și tolerabilitate în tratamentul pacienților cu tumori neuroendocrine avansate refractare sau rezistente la octreotidă LAR: rezultate dintr-un studiu de fază II. Cancer legat de sistemul endocrin, 19(5), 657-666.

5. Wolin, EM, Jarzab, B., Eriksson, B., Walter, T., Toumpanakis, C., Morse, MA, ... & Öberg, K. (2015). Studiu de fază III al eliberării cu acțiune prelungită a pasireotidei la pacienții cu tumori neuroendocrine metastatice și simptome carcinoide refractare la analogii somatostatinei disponibili. Drug Design, Development and Therapy, 9, 5075.

6. Cives, M., Kunz, PL, Morse, B., Coppola, D., Schell, MJ, Campos, T., ... & Strosberg, JR (2015). Studiu clinic de fază II privind eliberarea de pasireotidă cu acțiune prelungită la pacienții cu tumori neuroendocrine metastatice. Cancer legat de sistemul endocrin, 22(1), 1-9.

7. Silverstein, JM (2016). Hiperglicemia indusă de pasireotidă la pacienții cu boala Cushing sau acromegalie. Pituitară, 19(5), 536-543.

8. Cuevas-Ramos, D., & Fleseriu, M. (2014). Pasireotida: un tratament nou pentru pacienții cu acromegalie. Design, dezvoltare și terapie de medicamente, 8, 227-239.

9. Schmid, HA, & Schoeffter, P. (2004). Activitatea funcțională a analogului multiligand SOM230 la subtipurile de receptori de somatostatin recombinant uman susține utilitatea acestuia în tumorile neuroendocrine. Neuroendocrinologie, 80(Suppl. 1), 47-50.

10. Mohamed, A., Blanchard, MP, Albertelli, M., Barbieri, F., Brue, T., Niccoli, P., ... & Delpero, JR (2014). Efecte antiproliferative de pasireotidă și octreotidă și trafic de sst2 în culturile de tumori neuroendocrine pancreatice umane. Cancer legat de sistemul endocrin, 21(5), 691-704.