Benzimidazoleste un compus heterociclic de azot important, care are o gamă largă de activități biologice și aplicații farmaceutice. În sinteza organică, metodele sintetice ale benzimidazolului includ în principal următoarele:
1. Metoda Diazo:
Metoda diazoniului este una dintre metodele tradiționale de preparare a benzimidazolului. După cum se arată în figura de mai jos, mai întâi reacționează nitrobenzenul cu aldehide sau cetone pentru a genera compuși diazoici care conțin acil și apoi utilizați catalizatori de cupru pentru reacțiile de cuplare Kanaiji pentru a genera benzimidazol.
Prepararea benzimidazolului prin metoda diazoniului este greoaie, are cerințe ridicate pentru solvenți, iar condițiile de reacție sunt relativ dure, deci, în general, nu este potrivit pentru producția industrială și sinteza pe scară largă.
Următoarele sunt etapele experimentale ale sintezei de diazoniu a benzimidazolului:
Pasul 1: Prepararea sării de nitriți a anilinei:
Luați o cantitate adecvată de anilină (1 mmol) și adăugați-o la 10 mL de acid acetic glacial și 5 mL de apă, apoi adăugați încet nitrit de sodiu (1 mmol) în soluție. După amestecare timp de 5 minute, puneți-l într-o baie de apă la grade 0 pentru a controla temperatura. În timpul reacției, reactanții trebuie menținuți sub 0 grade. Controlul temperaturii reactanților este critic deoarece nitritul este instabil și se descompune ușor. După ce reacția atinge un nivel satisfăcător, nitritul de anilină trebuie utilizat imediat în următoarea reacție.
Pasul 2: Prepararea sării de benzen-1,2-diazoniu:
Benzen{{0}},2-dionă (1 mmol) a fost dizolvată într-o soluție de hidroxid de sodiu (1 mmol). Apoi, adăugați nitritul preparat cu anilină și reacționați la 0 grade timp de 2-3 ore până când reacția este completă. În timpul reacției, temperatura trebuie controlată sub 0 grade. După reacție, produsul rezultat formează un solid a cărui structură poate fi determinată spectroscopic.
Pasul 3: Prepararea benzimidazolului:
Luați benzen{{0}},2-sare de diazoniu (1 mmol), adăugați tioacetat de dietil (2 mmol), amestecați și reacționați la 0 grade timp de 2-3 ore până când reacția este complet. După ce reacţia a fost finalizată, soluţia de reacţie a fost adăugată prin picurare în apă rece pentru a forma un precipitat. După tratarea cu acid diluat, produsul a fost extras cu cloroform şi precipitatul a fost uscat pe Na2S04. Structura produsului obţinut poate fi analizată prin spectroscopie RMN.
2. Metoda solventului organic:
Metoda solventului organic este o metodă economică și convenabilă pentru sinteza benzimidazolului. Mai întâi, acidul ftalic și aminofenolul sunt condensați prin căldură pentru a genera 1,2-fenilendiamină (adică o-fenilendiamină), apoi reacționați prin încălzire într-un solvent organic pentru a obține benzimidazol. Metoda nu necesită prea mulți catalizatori și condiții de reacție și are o funcționare simplă și un randament ridicat.
Etapa:
(1) Zdrobiți 2-aminobenzonezimidazolul:
Adăugați 2-aminobenzonezimidazol în moara cu bile și efectuați măcinarea cu bile împreună cu corpul de măcinare cu bile și mediul de măcinare cu bile până când este pulverizat uniform pentru a obține o pulbere de dimensiunea micronului. Scopul zdrobirii este de a crește suprafața specifică a 2-aminobenzonezimidazolului, ceea ce este benefic pentru reacția ulterioară.
(2) Reacția de acilare:
Adăugați 2-aminobenzonezimidazolul pulverizat și reactivii de acid carboxilic sau anhidridă în ibricul de reacție într-o anumită proporție, treceți într-un gaz inert (cum ar fi azotul) și începeți reacția de acilare la o anumită temperatură. Condițiile specifice de reacție variază în funcție de diferiți reactivi și solvenți. În general, temperatura de reacție este între 70-120 grade C, iar timpul de reacție este de 4-24 ore.
(3) Boost alcalin:
După reacție, adăugați o anumită cantitate de alcali (cum ar fi sulfat de sodiu, hidroxid de sodiu etc.) pentru a promova finalizarea reacției. Cantitatea de bază adăugată este în general de 1-2 ori masa reactivului de acid carboxilic sau anhidridă, iar timpul de reacție este de 10-30 minute.
(4) Separare și purificare:
Amestecul de reacţie a fost turnat într-o pâlnie de separare, clătit cu apă şi alţi solvenţi pentru a obţine un produs intermediar alb lăptos. Produsul intermediar a fost transferat într-un evaporator rotativ, iar solventul a fost îndepărtat prin controlul temperaturii și vidului pentru a obține un produs purificat preliminar. În final, produsul poate fi uscat într-un esicator pentru a obține produsul Benzimidazol.
În general, procesul de preparare a benzimidazolului pe baza metodei solventului organic este relativ simplu, dar trebuie acordată atenție selecției condițiilor de reacție și purificării produselor intermediare în timpul reacției. Prin teste și optimizare repetate, se poate obține benzimidazol de înaltă puritate.
3. Metoda clorurii de zinc:
Metoda clorurii de zinc este, de asemenea, o metodă importantă pentru prepararea benzimidazolului. Prin reacția halobenzenului cu ureea, 2-halofenilureea este generată și apoi este supusă unei reacții de substituție cu un catalizator de clorură de zinc pentru a genera benzimidazol. Catalizatorul clorură de zinc joacă un rol important în această reacție, care poate crește viteza de reacție și randamentul.
Etapele metodei clorurii de zinc sunt următoarele:
3.1. Pretratare: Colectați materiile prime și reactivii necesari. Principalele materii prime pentru sinteza benzimidazolului sunt 1,2-fenilendiamină și substanțe acetil. În plus, sunt necesari reactivi precum carbonat de sodiu, clorură de zinc și etanol.
3.2. Se prepară reactanții: se dizolvă mai întâi fenilendiamina în 10 ml de etanol și se agită până se dizolvă complet. Apoi s-a adăugat la acesta 37% HCI şi s-a menţinut agitarea. Adăugați suficient carbonat de sodiu pentru a ajusta pH-ul sistemului de reacție la aproximativ 7-8, apoi adăugați etanol.
3.3. Adăugați clorură de zinc: Se dizolvă clorura de zinc într-o cantitate adecvată de etanol, apoi se adaugă încet la reactant, menținând agitarea. Temperatura masei de reacție a fost menținută să nu depășească 30 de grade după adăugare.
3.4. Reacție: Se agită reactantul la temperatura camerei timp de 3-6 ore până când se formează produsul. În timpul reacției, poate fi generată o cantitate mică de acid clorhidric, care trebuie îndepărtată la timp.
3.5. Recuperarea produsului: după terminarea reacției, soluția de reacție este filtrată prin hârtie de filtru și se obține un produs solid după filtrare. Produsul a fost redizolvat cu 10 mL de etanol și decolorat cu cărbune activ pentru a obține un produs pur.
3.6. Testarea produsului: testarea purității, structurii și proprietăților fizice ale produsului, cum ar fi măsurarea punctului de topire, a spectrului și a altor proprietăți, pentru a determina dacă produsul îndeplinește cerințele. În funcționarea efectivă, este necesar să se optimizeze condițiile de reacție, inclusiv temperatura de reacție, timpul de reacție, cantitatea de reactiv și alți factori, pentru a obține un efect de reacție și un randament de produs mai bun.
În metoda clorurii de zinc cu benzimidazol, clorura de zinc acționează ca un catalizator pentru a ajuta reacția de condensare a compușilor anilină și acetil. Benzimidazolul produs prin metodă are finețe ridicată, controlabilitate și eficiență ridicată și este una dintre metodele importante de sinteză a benzimidazolului.
4. Metoda de cataliză a metalelor:
Metoda catalizată cu metal este una dintre metodele emergente pentru prepararea benzimidazolului, iar catalizatorii metalici utilizați în mod obișnuit includ paladiu, cupru, fier și altele asemenea. Printre acestea, catalizatorul de paladiu este utilizat pe scară largă în prepararea benzimidazolului. Metoda specifică este aceea că reactanții precum p-fenilendiamina și acidul acilformic aromatic sunt adăugați în sistemul de reacție, iar benzimidazolul este generat prin reacția de oxidare a catalizatorului paladiu.
4.1. Metoda catalitică a nichelului:
Sinteza benzimidazolului folosind catalizator de nichel este realizată prin reacția de cuplare încrucișată CN a aminelor aromatice prin intermediari carbonilici. Următorii sunt pașii specifici de sinteză:
Etapa 1: În condiții de bază, hidroxizii de amine aromatice sunt preparați și transformați în donatori de amine aromatice. În reacție, este necesar să se utilizeze un agent reducător de metal (cum ar fi Zn) pentru a reduce atomul de azot al aminei aromatice.
Etapa 2: Donorul și carbenul (CHCl3/TMF/Ni) au fost adăugate la reacție, iar catalizatorul a fost redus la Ni(0) de către Ni(CO)4 pentru a forma un intermediar carbonil, care a fost format prin reacție de adiție cu carben.
Pasul 3: În condițiile încălzirii și agitării, intermediarul formează compusul corespunzător al benzimidazolului prin transfer intern de protoni, iar produsul poate fi purificat prin extracție cu apă și cromatografie pe coloană.
4.2. Metoda catalizata cu paladiu:
Utilizarea catalizatorului de paladiu pentru a sintetiza benzimidazolul este o metodă cu selectivitate ridicată, randament ridicat și viteză de reacție rapidă. Pașii acestei metode sunt următorii:
Etapa 1: Reacția de condensare a anilinei și acidului aromatic (sau halogenură de arii funcționalizată) în condiții bazice pentru a genera benzamidă a acidului aromatic.
Etapa 2: adăugarea unui catalizator de paladiu și a unei substanțe alcaline pentru a face ca acidul aromatic benzamida să sufere o reacție de deshidratare pentru a forma o amidă aromatică și apoi reacționează cu o aldehidă sau o cetonă pentru a genera un intermediar care conține legături NC și CC.
Etapa 3: Intermediarul este apoi redus catalitic cu un catalizator de paladiu pentru a forma produsul corespunzător al benzimidazolului.
În concluzie, sinteza benzimidazolului catalizată de metal are multe avantaje, cum ar fi o specificitate bună, eficiență ridicată, economie și funcționare ușoară. Acest articol descrie cele mai comune două metode pentru sinteza benzimidazolului: catalizată cu nichel și catalizată cu paladiu. În special metoda de cataliză cu paladiu a fost utilizată pe scară largă în producția industrială a benzimidazolului datorită avantajelor sale de selectivitate ridicată, viteză de reacție rapidă și funcționare simplă.
În plus, există și alte metode sintetice, cum ar fi reacția de condensare a naftalenei și ureei pentru a genera benzimidazol și altele asemenea. În general, există diferite metode de sinteză ale benzimidazolului și o metodă adecvată poate fi selectată în funcție de diferite condiții de reacție și sisteme de reacție.