Primidona(legătură:https://www.bloomtechz.com/synthetic-chemical/api-researching-only/primidone-powder-cas-125-33-7.html) este un medicament antiepileptic care conține în structura sa un inel izopren și două grupe funcționale carboxil. Metoda sintetică a Primidonei va fi introdusă mai jos.
1. Metoda acetoacetatului de etil și ureei
Aceasta este cea mai veche metodă de sinteză a Primidonei. Metoda este de a reacționa acetoacetat de etil și uree pentru a prepara Primidone, iar pașii sunt următorii:
(1) Se încălzește acetoacetat de etil și uree în etanol absolut și se dizolvă sub agitare.
(2) În condiții de încălzire, adăugați 0,5 moli de acetat de plumb și respectiv azotat de potasiu și reacționați timp de 24 de ore.
(3) Acidificarea, distilarea, extracția, răcirea și separarea cristalelor de Primidonă.
Această metodă are anumite avantaje: materia primă este ușor de obținut, operația este simplă, dar timpul de reacție este lung și randamentul nu este mare.
2. metoda -carbolinonei
Această metodă este una dintre cele mai importante metode de sinteză a Primidonei, iar pașii sunt următorii:
2.1. Sinteza -carbolinonei
În primul rând, este necesar să se sintetizeze -carbolinona, iar calea sa de sinteză este următoarea:
(1) Se prepară oxan-2,5-dionă (1,3-ciclohexandionă) prin reacția de condensare a benzaldehidei și acetonei.
(2) Reacţionează ciclohexandiona cu anhidrida acetică şi acid sulfuric pentru a forma 4-oxo-4-benzoilciclohexan{-1,3-dionă (formula moleculară C13H12O4), cunoscută şi sub numele de {{8} }(benzoil) -4-oxo-1,3-ciclohexandionă sau butirolactonă.
(3) Reacția de condensare Knoevenagel a butirolactonei sub cataliza carbonatului de potasiu, reacția cu acetofenona pentru a forma acid -benziliden butirolactic și reducerea hidrogenării pentru a obține acid -benziliden- -butirolactic.
(4) Conform reacției de condensare Claisen, acidul -benziliden- -butirolactic și acetatul de octil au reacționat prin încălzire pentru a obține -({2-acetat de octil)carbazol-5-carboxilat (4,{ {7}} etil difenil-2,3-carbazoledione-5-carboxilat).
(5) În cele din urmă, etil-(2-acetat de octil)carbazol-5-carboxilat a fost hidrolizat prin cataliză de bază pentru a obține -carbolinonă. Acest pas este un pas cheie în sinteza Primidonei în această metodă.
2.2. Sinteza Primidonei
Sinteza Primidonei poate fi realizată prin următorii pași:
(1) Un intermediar se obține prin reacția de condensare a -carbolinonei și cimenofenonei.
(2) Catalizată de pentaclorură de fosfor pentru a reacționa intermediarul cu 1,3-dioxan-2,5-dionă pentru a obține un nou intermediar.
(3) În cele din urmă, se folosește un catalizator pentru a cataliza a doua condensare pentru a genera Primidona.
În pașii de mai sus, primul pas este condensarea -carbolinonei și cimenofenonei pentru a obține un intermediar. Carbonatul de sodiu trebuie utilizat ca catalizator în această reacție, iar reacția se desfășoară în metanol. În această reacție, grupările carbonil ale -carbolinonei și cumenonei reacţionează cu carbonatul de sodiu pentru a forma un alcool. Acest alcool conține două inele îmbinate, care sunt cele două inele -carbolinonă conținute în molecula de Primidonă. Alcoolul poate continua să participe la următoarea reacție ca un nou reactant.
A doua etapă este catalizată de pentaclorură de fosfor, astfel încât se formează un nou intermediar. În structura moleculară a acestui intermediar, un atom de oxigen este împărțit între inelul -carbolinonă și gruparea cumenonă, formând un inel. Acest inel este precursorul reacției din pasul 3.
Al treilea pas este sinteza Primidonei. În această etapă, hidroxidul de sodiu sau hidroxidul de potasiu este utilizat pentru a cataliza o a doua reacție de condensare pentru a forma Primidonă din intermediarul de mai sus. În timpul acestui proces, intermediarul suferă o reacție de condensare intraciclică, completând astfel sinteza Primidonei.
În general, metoda de sinteză a -carbolinonei este o metodă comună de sinteză a Primidonei, care utilizează cu succes diverse reacții, cum ar fi condensarea Claisen, reacția Knoevenagel și condensarea intraciclică pentru a realiza sinteza Primidonei.
3. Metoda esterului metilic al acidului 2-metil-2-butenoic
Această metodă se bazează pe esterul metilic al acidului 2-metil-2-butenoic, prepară Primidona prin reacție, iar pașii sunt următorii:
(1) Se încălzește esterul metilic al acidului 2-metil{-2-butenoic și ureea în etanol absolut pentru a genera intermediarul Primidonă.
(2) Se adaugă hidroxid de sodiu la intermediarul rezultat și se efectuează hidroliza pentru a genera Primidonă.
3.1. Calea sintetică a esterului metilic al acidului 2-metil-2-butenoic este următoarea:
(1) Reacția izoprenului și a acidului formic pentru a obține acidul 3-metilfuran-2-carboxilic.
(2) Reacția 3-formiatului de izopentenă și a trimetilaluminei la temperatură ridicată pentru a genera hidroxipiridină funcțională (4-hidroxi-2-metilpiridină).
(3) În prezența hidroxidului de sodiu, se adaugă dimetil fosfit (Dietil fosfit) pentru a reacționa cu hidroxipiridina funcțională sub cataliza poliamidei pentru a genera ester metilic al acidului 2-metil{-2-butenoic (etil {{3} }-2-butenoat de metil).
În pașii de mai sus, primul pas este să reacționați mai întâi izoprenul cu acid formic pentru a obține 3-formiat de izopentenă și apoi prin două etape de reducere și cataliză acidă pentru a obține în final un compus piridinic funcțional. Printre acestea, etapa de reducere va transforma gruparea carboxil introdusă într-o grupare alcool; etapa de cataliză acidă poate face gruparea hidroxil de pe inel să se deshidrateze și să se elimine în timp ce se formează compusul piridinic. A treia etapă este apoi etapa cheie de reacție a esterului metilic al acidului 2-metil-2-butenoic.
3. 2. Procesul de sinteză a Primidonei este următorul:
(1) Butenoatul de metil 2-metil-2- și benzaldehida sunt supuse reacției de condensare Claisen pentru a genera -benziliden- -butirolactat.
(2) În prezența hidroxidului de sodiu, -benziliden- -butirolactatul suferă o reacție de lactonizare pentru a genera 4-benzoiloxi-4-benzilidenciclohexandionă.
(3) Reacționează 4-benzoiloxi-4-benzilidenciclohexandiona și izomentiliden-piperidina în prezența pentafluorurii de fosfor pentru a genera Primidonă.
În pașii de mai sus, primul pas este generarea de -benziliden- -butirolactat prin reacția de condensare Claisen a esterului metilic al acidului 2-metil{-2-butenoic și benzaldehidă. Această reacție trebuie efectuată în prezența hidroxidului de sodiu, iar produsul de reacție poate fi ulterior lactonizat.
În a doua etapă, -benziliden- -butirolactatul suferă o reacție de lactonizare pentru a genera 4-benzoiloxi-4-benzilidenciclohexandionă. Această reacție se realizează prin eliminarea moleculei de alcool, iar un alt efect al hidroxidului de sodiu este decarboxilarea fragmentului de acid butirolactic în -benziliden- -butirolactat. Produsul final este 4-benzoiloxi-4-benzilidenciclohexandiona. Structura sa conține precursorii a două inele -carbolinone.
În pasul 3, materiile prime cheie ale Primidonei: 4-benzoiloxi-4-benzilidenciclohexandiona și izomentilidenpiperidina reacţionează prin cataliza pentafluorurei de fosfor pentru a genera Primidonă. În acest proces de reacție, izomengtiliden piperidina joacă un rol important în promovarea reacției de condensare intraciclică între cei doi reactanți. Primidona este sintetizată prin acest pas.
În general, metoda sintetică a esterului metilic al acidului 2-metil-2-butenoic este una dintre metodele de sinteză importante ale Primidonei. Metoda realizează sinteza Primidonei prin diferite reacții precum condensarea Claisen, reacția de lactonizare și cataliza pentafluorurii de fosfor. Materiile prime necesare metodei sunt usor de obtinut si usor de operat, si este una dintre metodele importante pentru productia industriala la scara larga a Primidonei.
4. Metodă catalizată cu acid:
Metoda este de a efectua cataliză acidă în -carbolinonă și acid acetic pentru a obține Primidone. Procedați după cum urmează:
(1) Se adaugă -carbolinonă în acid acetic, se adaugă catalizator acid și se agită până se dizolvă complet.
(2) Se adaugă carbonat de sodiu în sistemul de reacție și se continuă agitarea.
(3) Sistemul de reacție a fost separat, solidul a fost filtrat și cristalele de Primidonă au fost extrase cu eter.
Această metodă este simplă de utilizat și nu necesită utilizarea hidroxidului de sodiu, dar randamentul este scăzut și nu este potrivit pentru producția pe scară largă.
Etapele specifice ale metodei catalizate cu acid Primidone sunt următoarele:
Primul pas: prepararea 2-fenil-2-butenoatului de metil.
Calea sintetică a esterului metilic al acidului 2-fenil{-2-butenoic este următoarea:
(1) Acidul trans-pentadienoic și vinil metil eterul suferă reacția de condensare Claisen pentru a genera esterul metilic al acidului 2-metil-2-butenoic.
(2) În prezența hidroxidului de sodiu, esterul metilic al acidului 2-metil-2-butenoic și benzaldehida sunt supuse reacției de condensare Claisen pentru a genera esterul metilic al acidului 2-fenil{-2-butenoic.
Reacția de condensare Claisen este o clasă de reacții care leagă două molecule care conțin grupări metilen active prin formarea de legături carbon-carbon. Această reacție este unul dintre pașii cheie în sinteza Primidonei.
Al doilea pas: sinteza Primidonei.
Sinteza Primidonei necesită două reacții catalizate de acid. Pașii specifici sunt următorii:
(1) În primul rând, într-un mediu care conține un catalizator (cum ar fi tetrahidrofuran sau etanol), esterul metilic al acidului 2-fenil{-2-butenoic și benzaldehida sunt supuse unei reacții catalizate de acid pentru a genera {{4} }(4-benzoiloxi benzil)-2-esterul metilic al acidului butenoic. Această reacție are ca rezultat o condensare catalizată de acid a grupării carbonil a benzaldehidei cu gruparea hidroxil a 2-fenil-2-butenoatului de metil pentru a forma fragmentul de alcool 4-benzoiloxibenzilic.
(2) În prezența aceluiași catalizator, se efectuează o reacție catalizată de acid între produsul de reacție din etapa anterioară și dimetilformamidă pentru a obține Primidona. Această reacție va face ca partea 4-benzoiloxibenzilic alcoolului din produsul de reacție din etapa anterioară să se combine cu diformamidă pentru a forma o structură de două inele -carbolinonă.
Mecanismul de reacție al metodei catalizate cu acid Primidone este următorul:
În primul rând, esterul metilic al acidului 2-fenil-2-butenoic și benzaldehida suferă o reacție de condensare Claisen catalizată de acid pentru a genera 2-(4-benzoiloxibenzil)-2-metilul acidului butenoic ester. În timpul reacției, partea carbonil a benzaldehidei și partea hidroxil a esterului metilic al acidului 2-fenil-2-butenoic formează un aduct în inelul cu cinci atomi și, în același timp, generează 1,{{10} }}produs de deshidratare, adică ketol.
Ulterior, esterul metilic al acidului 2-({4-benzoiloxibenzil)-2-butenoic și diformamida reacţionează sub cataliză acidă pentru a forma Primidona. Etapele de reacție concrete sunt după cum urmează:
(1) Atomul de hidrogen al alcoolului cetonic formează o legătură de hidrogen cu OH ^- din catalizator (cum ar fi tetrahidrofuranul sau etanolul), astfel încât carbonilul și alte părți sunt transferate spre exterior, făcându-l o grupare scindabilă bună.
(2) Pe această bază, alcoolul cetonic este condensat pentru a forma un inel cu doi membri, apoi are loc o reacție de adiție nucleofilă pentru a produce precursorul Primidonei 3-(4-benzoiloxibenzil){{4} }hidroxi-2,5 - dimetil- -carbolinonă.
(3) În ultima etapă, reacția de deshidratare a inelului are loc din nou în molecula precursor a Primidonei pentru a genera produsul final Primidone.
În general, în sinteza Primidonei catalizată de acid, două condensări Claisen sunt efectuate succesiv, combinând astfel benzaldehida și 2-fenil-2-butenoatul de metil pentru a forma precursorul molecular al Primidonei. Acest proces necesită cataliză acidă pentru a promova reacția. Prin această metodă, Primidona poate fi obținută eficient și simplu și este o metodă sintetică utilizată pe scară largă.
Pe scurt, principalele metode de sinteză a Primidonei sunt metoda -carbolinonei, metoda esterului metilic al acidului 2-metil{-2-butenoic, metoda catalizată de acid etc., dintre care metoda -carbolinonei este cea mai importantă și frecventă. folosit. Odată cu dezvoltarea tehnologiei, cercetătorii explorează și îmbunătățesc constant metoda de sinteză a Primidonei pentru a crește randamentul, a reduce costurile și a oferi opțiuni de medicamente mai bune pentru tratamentul clinic.