De ce pasireotida provoacă diabet?

Pasireotidă, un nou somatostatin de bază cu un profil extraordinar de limitare a receptorilor, a apărut ca o alegere promițătoare de tratament pentru diferite circumstanțe neuroendocrine, cum ar fi acromegalia și boala Cushing. Unul dintre cele mai proeminente efecte secundare ale produsului este diabetul sau agravarea hiperglicemiei, în ciuda beneficiilor sale terapeutice. Prevalența și severitatea acestui efect secundar, precum și strategiile de gestionare a practicii clinice pentru hiperglicemia indusă de pasireotide, vor fi subiectul investigației noastre privind mecanismele fundamentale prin care acesta provoacă diabetul.

Debutul hiperglicemiei este influențat semnificativ de mecanismul de acțiune incontestabil al pasireotidei, care este exemplificat prin afinitatea sa limitatoare largă pentru o varietate de subtipuri de receptori de somatostatina, în special SSTR5. Receptorii de somatostatina comunică de obicei cu diferite țesuturi, inclusiv pancreasul, unde controlează livrarea insulinei și izolarea glucozei. Majoritatea oamenilor sunt de acord că potențialul produsului de a provoca diabet se datorează în primul rând efectelor sale unice asupra acestor receptori, care îl deosebesc de alți analogi ai somatostatinei.

SSTR5 este deosebit de sensibil la celulele beta din pancreas care eliberează insulină. Un factor semnificativ în debutul hiperglicemiei este inducerea de către produs a blocării semnificative a eliberării insulinei de către SSTR5. Diferite căi intracelulare de apariție își asumă un rol în acest impact inhibitor, de exemplu, previnând retenția de calciu și scăzând nivelurile de AMP ciclic (cAMP), care sunt esențiale pentru descărcarea de insulină.

De asemenea, poate dezactiva capacitatea chimică a incretinei, pe lângă efectele sale imediate asupra eliberării insulinei. Compușii sintetici ai incretinei, de exemplu, peptida asemănătoare glucagonului-1 (GLP-1) și polipeptida insulinotropă subordonată glucozei (GIP), sunt administrate din stomac, lumina de acces la utilizarea alimentelor și stimulează eliberarea de insulină în un mod subordonat glucozei. Nivelurile chimice ale incretinei ar putea scădea din cauza acționării produsului SSTR5 pe celulele stomacale care descarcă incretinele, împiedicând și mai mult emisia de insulină și homeostazia glucozei.

În plus, efectele asupra secreției de insulină pot fi exacerbate de impactul său asupra sensibilității la insulină. Efectele hiperglicemice ale medicamentului pot deveni și mai grave dacă SSTR5 este activat în țesuturile periferice precum ficatul și mușchiul scheletic. Această verificare a insulinei poate fi mediată prin diferite părți, amintind modificări ale căilor de transmitere a insulinei și modificări ale enunțării și capacității transportorului de glucoză.

Produsul provoacă hiperglicemie printr-o varietate de mecanisme complicate și complexe, inclusiv eliberarea afectată de insulină, capacitatea chimică redusă a incretinei și capacitatea de răspuns la insulină diminuată. Statutul metabolic ascuns al fiecărui pacient, înclinația ereditară și alte atribute clinice ar putea afecta angajamentele generale ale acestor variabile.

Este esențial să rețineți că efectele hiperglicemice ale produsului, care sunt cauzate în primul rând de dezvoltarea sa pe SSTR5, se pot datora și profilului său mai ridicat de legare la receptor. Parțialitatea produsului față de alte subtipuri de receptori de somatostatina, cum ar fi SSTR1, SSTR2 și SSTR3, poate afecta impactul general asupra digestiei glucozei. Cu toate acestea, nu este clar la ce contribuie în mod specific acești receptori.

Pentru a dezvolta strategii care să diminueze acest efect negativ și să îmbunătățească gândirea pacientului, este esențial să avem o înțelegere aprofundată a componentelor care cauzează diabetul, în general, cauzat de produs. Este posibil să se dezvolte terapii noi sau tratamente combinate care să minimizeze potențialul medicamentului de a provoca diabet, menținând în același timp beneficiile sale terapeutice, concentrându-se pe căile specifice care sunt implicate în hiperglicemia indusă de produs, cum ar fi secreția de insulină, funcția hormonului incretinic și insulina. sensibilitate. Acest lucru ar putea fi realizat prin crearea de noi tratamente sau combinații de tratamente. Acest lucru ar putea fi realizat prin dezvoltarea de noi medicamente sau combinații de tratament. Concentrându-se pe beneficiile de vindecare ale rețetei, acest lucru ar putea fi realizat.

Au fost efectuate cercetări ample asupra frecvenței și severității hiperglicemiei cauzate de utilizarea pasireotidei, atât în ​​studiile clinice, cât și în medii reale. Efectele ulterioare ale acestor examinări pun în lumină amploarea problemei și potențialii factori de risc pentru diabet provocați de produs.

În primele etape clinice de bază III pentru produs la pacienții cu boala Cushing și acromegalie, hiperglicemia a fost recunoscută ca fiind posibil cel mai notabil efect discreționar. În ciuda a 73% dintre pacienții tratați cu pasireotidă Cushing, ocazii ostile legate de hiperglicemie s-au întâmplat la 36% dintre pacienții din grupul de referință din revizuirea de bază. Pachetul de produse a avut, în general, o rată mai mare de hiperglicemie de gradul 3 sau 4, care apare atunci când nivelurile de glucoză din sânge sunt mai mari de 250 mg/dL (23% față de 8%).

În acest sens, pacienții tratați cu produs au avut o reluare mai mare a hiperglicemiei în cheia de acromegalie (PAOLA) decât alți pacienți tratați cu somatostatina simplă (65% față de 30%). În plus, pachetul de produse a avut o viteză mai mare a hiperglicemiei de gradul 3 sau 4 (21% față de 8%).

Pasireotidă-hiperglicemia indusa poate fi grava sau delicata, in functie de pacient. În timp ce anumiți pacienți ar putea cultiva diabet clar care necesită un tratament farmacologic serios, diferiți pacienți ar putea experimenta creșteri delicate ale nivelului de glucoză din sânge, care pot fi gestionate prin modificări ale dietei și observare extinsă. În timp ce 42% dintre pacienții cu boala Cushing tratați cu pasireotidă au început să ia medicamente antidiabetice, doar 11% din grupul de referință a făcut acest lucru.

Există o serie de factori care pot influența probabilitatea și severitatea hiperglicemiei induse de pasireotide. Când produsul este disponibil, persoanele cu diabet zaharat sau cu deficiență de monitorizare a glucozei vor avea, fără îndoială, o hiperglicemie mai severă. În acromegalia fundamentală, nivelurile de HbA1c ale persoanelor cu diabet zaharat sau obstrucție infirmă a glucozei au fost superioare celor ale persoanelor cu putere normală de glucoză.

Hiperglicemia provocată de pasireotide poate fi, de asemenea, realizată de alte calități clinice, cum ar fi vârsta, înregistrarea greutății (IMC) și o familie care susține diabetul. La pacienții lui Cushing tratați cu acesta, o vârstă mai stabilită și un IMC mai mare au fost considerate ca fiind legate de un joc de noroc mai serios al hiperglicemiei.

Recurența și severitatea hiperglicemiei pot fi, de asemenea, afectate de severitatea și durata tratamentului cu produs. Produsul la o parte mai mare (900 mg de două ori obișnuit) a fost asociat cu un pariu mai mare de efecte opționale legate de hiperglicemie în boala Cushing fundamentală decât produsul la un segment inferior (600 mg de două ori pe zi). Astfel, evaluările certificabile au arătat un risc mai mare de diabet zaharat la pacienții tratați cu pasireotidă.

Este esențial să rețineți că, în ciuda faptului că utilizarea acestuia este asociată cu o recidivă simplă a hiperglicemiei, marea majoritate a pacienților sunt capabili să realizeze controlul glicemic cu o conexiune adecvată. Pentru a-și controla nivelul de glucoză, 68% dintre pacienții cu boala Cushing cu hiperglicemie au avut de ales să ia un inamic al medicamentelor pentru diabet sau să ia mai puțin produs.

Pentru a ilumina tehnicile de determinare a pacientului, screening și bord, este fundamental să avem o înțelegere puternică a repetății și a gravității hiperglicemiei provocate de aceasta. Este posibil să se limiteze impactul acestui rezultat inevitabil și să se lucreze la înțelegerea rezultatelor prin identificarea pacienților care vor dezvolta în mod irefutat diabet indus de produs, completând screening-ul corespunzător și examinând cu adevărat emisiunile, începând intervenții scurte și convingătoare atunci când este necesar.

Gestionarea diabetului cauzat de pasireotidă necesită o procedură nedumerită care încorporează asigurarea pacientului, detectarea și cadrele de intervenție. Folosind o strategie de management proactivă și individualizată, poate fi posibilă creșterea proprietăților de restaurare ale produsului, minimizând în același timp riscul de hiperglicemie și severitatea acesteia.

Alegerea pacientului este un prim pas esențial în abordarea riscului de diabet indus de pasireotidă. Pacienții trebuie să fie supuși unei evaluări metabolice cuprinzătoare, inclusiv testarea diabetului zaharat și a toleranței afectate la glucoză, înainte de a începe tratamentul. Pacienții care sunt mai experimentați, au un dosar de greutate mai mare (IMC) sau care au diabet ar putea necesita sisteme pentru control și mediere mai intense. Mai mult, pacienții care au un trecut familial de diabet zaharat sau au alți factori de joc, cum ar fi diabetul, ar putea, de asemenea, să necesite aceste tehnici.

Monitorizarea de rutină a limitelor glicemice este esențială pentru pacienții despre care se consideră că sunt candidați potriviți pentru tratamentul cu produs. Nivelurile de glucoză plasmatică și de HbA1c ale pacientului trebuie evaluate la începutul tratamentului, iar frecvența monitorizării trebuie adaptată profilului de risc al pacientului. În perioada preliminară a bolii lui Cushing, hiperglicemia s-ar întâmpla, în general, în primele câteva luni ale terapiei sale, prezentând semnificația unei observări scurte și sigure în acest moment esențial.

În cazul în care hiperglicemia să apară în timp ce aceasta este atinsă, se presupune că un tratament scurt va împiedica afecțiunea să progreseze la inconsecvențe mai scandaloase ale glucozei. În timp ce se elaborează un plan de tratament unic pentru hiperglicemia determinată de produs, gravitatea creșterii glucozei, starea metabolică fundamentală a pacientului și alte elemente clinice ar trebui să fie luate în considerare în orice mod.

Modificările dietei și munca mai activă ar putea fi principalul curs de tratament pentru pacienții cu hiperglicemie ușoară. Pentru a îmbunătăți în continuare capacitatea de răspuns la insulină, pacienții ar trebui educați cu privire la importanța menținerii unei diete sănătoase, concentrându-se pe zaharuri complexe și fibre și antrenându-se într-o activitate fizică regulată.

În cazul în care doar schimbările modului de viață sunt deficitare pentru a realiza controlul glicemic, ar putea fi necesare medieri farmacologice. Metformina, un sensibilizant la insulină, este o parte enormă a timpului pentru tratamentul de primă liniePasireotidă- incitarea diabetului zaharat, mai ales la pacientii cu niveluri mai usoare ale glucozei. La pacienții tratați cu produs, s-a demonstrat că metforminul stimulează în plus atenția asupra insulinei și scade nivelul de HbA1c.

Dezvoltarea unor medicamente antidiabetice alternative poate fi crucială pentru pacienții cu hiperglicemie mai severă sau pentru cei care nu răspund suficient la metformină. Inhibitorii de dipeptidil peptidază-4 (DPP-4), care revizuiesc capacitatea de fabricare a incretinei, au demonstrat garanție în reglarea hiperglicemiei determinate de pasireotide. Într-un studiu mic asupra pacienților cu boala Cushing tratați cu pasireotidă, extinderea vildagliptinului inhibitor DPP-4 a condus la modificări fundamentale ale controlului glicemic.

Pacienții cu hiperglicemie severă sau cei cu diabet zaharat care a progresat pe o perioadă mai lungă de timp pot necesita ocazional tratament cu insulină pentru a obține un nivel mai gestionabil de control glicemic. Profilul de glucoză al fiecărui pacient, factorii de stil de viață și alte caracteristici clinice trebuie luate în considerare atunci când se elaborează regimuri de insulină.

Suspensia sa sau scăderea pe bucată ar putea fi fundamentală pentru anumiți pacienți, fără a ține cont de medicamentele farmacologice. Reducerea dozei de produs a îmbunătățit controlul glicemic într-un subgrup de participanți la studiile cu boala Cushing care au dezvoltat hiperglicemie. Cu toate acestea, fiecare caz individual trebuie evaluat pentru a determina dacă ar trebui să fie redus sau întrerupt din cauza posibilității de hiperglicemie necontrolată.

Dezvoltarea și modificarea regulată a procedurilor consiliului de administrație sunt esențiale pentru a asigura un control glicemic optim și pentru a limita confuziile prelungite ale diabetului indus de pasireotidă. Automonitorizarea nivelului de glucoză din sânge, luarea medicamentelor prescrise și anunțarea medicului cu privire la orice simptome noi sau agravate ar trebui să fie subliniate pacienților.

Toate lucrurile luate în considerare, diabetul provocat de pasireotidă consiliul necesită o metodologie proactivă, individualizată și variată. Este posibil să se limiteze probabilitatea și realitatea hiperglicemiei asociate cuPasireotidăFolosiți în același timp promovarea beneficiilor de susținere ale acestei noi somatostatine de bază prin selectarea cu atenție a pacienților, completarea abordărilor adecvate de observare și intervenție și participarea la evenimente consecvente și schimbarea planurilor liderilor.

1. Colao, A., Petersenn, S., Newell-Price, J., Findling, JW, Gu, F., Maldonado, M., ... & Boscaro, M. (2012). Un studiu de 12-lună de fază 3 al pasireotidei în boala Cushing. New England Journal of Medicine, 366(10), 914-924.

2. Gadelha, MR, Bronstein, MD, Brue, T., Coculescu, M., Fleseriu, M., Guitelman, M., ... & Pasireotide C2305 Study Group. (2014). Pasireotidă versus continuarea tratamentului cu octreotidă sau lanreotidă la pacienții cu acromegalie controlată inadecvat (PAOLA): un studiu randomizat, de fază 3. The Lancet Diabetes & Endocrinology, 2(11), 875-884.

3. Henry, RR, Ciaraldi, TP, Armstrong, D., Burke, P., Ligueros-Saylan, M. și Mudaliar, S. (2013). Hiperglicemia asociată cu pasireotidă: rezultate dintr-un studiu mecanic la voluntari sănătoși. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 98(8), 3446-3453.

4. Petersenn, S., Salgado, LR, Schopohl, J., Portocarrero-Ortiz, L., Arnaldi, G., Lacroix, A., ... & Biller, BM (2017). Tratamentul pe termen lung al bolii Cushing cu pasireotidă: 5-an rezultă dintr-un studiu deschis de extindere a unui studiu de fază III. Endocrin, 57(1), 156-165.

5. Silverstein, JM (2016). Hiperglicemia indusă de pasireotidă la pacienții cu boala Cushing sau acromegalie. Pituitară, 19(5), 536-543.

6. Breitschaft, A., Hu, K., Hermosillo Reséndiz, K., Darstein, C., & Golor, G. (2014). Managementul hiperglicemiei asociate cu pasireotida (SOM230): studiu pe voluntari sănătoși. Cercetarea diabetului și practica clinică, 103(3), 458-465.

7. Reznik, Y., Bertherat, J., Borson-Chazot, F., Brue, T., Chanson, P., Cortet-Rudelli, C., ... & Salenave, S. (2017). Managementul hiperglicemiei în boala Cushing: propunerile experților privind utilizarea pasireotidei. Diabet și metabolism, 43(6), 519-528.

8. Schmid, HA, & Brueggen, J. (2012). Efectele analogilor somatostatinei asupra homeostaziei glucozei la șobolani. Journal of Endocrinology, 212(1), 49-60.

9. Nagai, T., Imamura, M., Ugi, S., Mori, M., Ariga, H., Tajima, T., ... & Tanaka, Y. (2021). Inhibarea DPP-4 ameliorează hiperglicemia cauzată de tratamentul cu pasireotidă: raport de caz de acromegalie. Endocrinology, Diabetes & Metabolism Case Reports, 2021(1), 20-0202.

10. Khoo, B. și Grossman, A. (2019). Pasireotida în tratamentul bolii Cushing. Expert Review of Endocrinology & Metabolism, 14(3), 169-179.