Pudră de Lotilaner

1. Se adaugă 140 g (1,0 mol) de 2-acetil-4-metiltiofen și 277 g (1,0 mol) de 2,2,2-trifluor-1-(3,4,5-triclorfenil) acetofenonă, fiecare conținând 700 mL de metil terț-butilic eter sub formă de trifluor. După agitare și dizolvare, se adaugă 50 g de trietilamină și se reacționează la 50 de grade timp de 2 ore pentru a obține soluția de reacție. După răcirea soluției de reacție sub 5 grade, adăugați încet 50 g de clorură de tionil și încălziți-o la 40 de grade timp de 3 ore. După răcire, extrageți cu 200 ml de soluție saturată de bicarbonat de sodiu și, respectiv, 200 ml de apă purificată. Se extrage faza apoasă de două ori cu 100 ml de metil tert-butil eter, se combină fazele organice și se spală o dată cu 200 ml apă purificată. Se usucă cu sulfat de sodiu anhidru, se filtrează și se concentrează filtratul sub presiune redusă la 50 de grade pentru a obține un concentrat. Concentratul este recristalizat dintr-o soluţie etanol/apă (raport de volum 1:1) pentru a obţine 351 g de intermediar I cu un randament de 87,8%.

2. Se adaugă 350 g de intermediar I (0,876 mol) și 1000 ml de etanol într-un balon de reacție, se amestecă pentru a se dizolva, se răcește la sub 5 grade, apoi se adaugă 60,9 g de clorhidrat de hidroxilamină (0,876 mol), se adaugă încet 116 g de 30 g de soluție de sodiu 20% în greutate; Apoi se adaugă 1000 ml de apă deionizată, se agită timp de 2 ore, se filtrează, se spală turta de filtrare cu apă deionizată, se usucă până când nu se modifică greutatea și se obțin 313 g de intermediar II cu un randament de 86.2%.

3. Se adaugă 50 g (0,12 mol) de intermediar II și 100 ml de LDMF într-un balon de reacție. Adăugați oxiclorura de fosfor (24,5, 0,16 mol) prin picurare la 0 grade. După ce adăugarea prin picurare este completă, reacționează la 0 grade timp de 10 ore. După ce reacția este completă, se toarnă soluția de reacție în 1000 ml apă cu gheață, se lasă să stea timp de 15 minute, apoi se diluează în continuare cu 300 ml apă și 100 ml NaHCO3 saturat și se agită timp de 1 oră; Apoi se extrage de trei ori cu 50 ml de acetat de etil, se combină fazele organice, se usucă cu sulfat de sodiu anhidru, se filtrează și se concentrează filtratul sub presiune redusă la 50 de grade până când volumul total este redus cu aproximativ 1/3 pentru a obține un concentrat. Apoi, în condiții de agitare, s-au adăugat prin picurare 500 ml de n-hexan la concentrat și s-au lăsat să cristalizeze până când nu a existat nicio precipitare solidă. Solidul a fost filtrat și uscat până când nu a existat nicio modificare în greutate, rezultând 48 g de intermediar cristalin alb III cu un randament de 90,3%.

4. CuSO4 · 5H2O (1,25 g, 5 mmol), 2-amino-N - (2,2,2-trifluoretil) acetamidă clorhidrat (19,3 g, 0,1 mol), trietilamină (20,2 g, 0,2 mol), 1 g, 0,2 moli), 12 mL, 0,2 mol), S-au adăugat acetonitril într-un balon de reacţie. Sub atmosferă de azot s-au adăugat intermediarul III (44,3 g, 0,1 mol) şi hidroperoxid de terţ butanol (soluţie apoasă 70%, 16 ml, 0,11 mol). Reacţia a fost agitată la 20-30 de grade timp de 6 ore, şi apoi concentrată sub presiune redusă la 50 de grade pentru a obţine o soluţie concentrată. Soluția concentrată a fost cristalizată folosind n-hexan/acetat de etil (raport de volum 1:5) pentru a obține 55,7 g depudră de lotilanercu un randament de . 93.3%, puritate HPLC 99,90%.