Peptida ACTH(1-39).

Domeniul funcțional de bază: N-terminalul 1-24 de aminoacizi sunt regiunea centrală de legare și activare a receptorului, care se poate lega în mod independent de receptorul melanocortinei 2 (MC2R) și poate activa semnale în aval, având activitate biologică completă; Capătul C-terminal 25-39 este regiunea de reglare responsabilă pentru menținerea stabilității moleculare, reglarea ratei metabolice in vivo și creșterea afinității de legare la receptor.
Proprietăți fizice și chimice: solubil în apă, acid clorhidric diluat și soluție tampon fosfat, cu cea mai bună stabilitate în mediu pH 4,0-6,0, hidroliză ușoară a legăturii peptidice în condiții alcaline și degradare accelerată la temperaturi ridicate; Molecula conține triptofan și tirozină, cu un vârf caracteristic de absorbție UV la 280 nm, care poate fi folosit pentru detecția cantitativă.

ACTH (1-39) este sintetizată și secretată în principal de celulele hormonului adrenocorticotrop din glanda pituitară anterioară, cu o cantitate mică sintetizată local de țesuturi precum hipotalamus, placenta și celulele imune și participă la reglarea paracrină.
Sinteza precursorilor: POMC este generat prin scindarea proteazei, iar POMC poate fi scindat în peptide active, cum ar fi hormonul de stimulare a melanocitelor alfa (- MSH), beta lipofilina (- LPH) și beta endorfine, formând „familia de peptide derivate din POMC” cu funcții interdependente.

Mod de eliberare: eliberare asemănătoare pulsului, cu un puls la fiecare 1-2 ore, suprapus cu un ritm circadian - secreția scade treptat după adormire, atingând punctul cel mai scăzut de la 0:00 la 2:00 la miezul nopții, urcând rapid până la apogeu de la 4:00 la 8:00 dimineața, menținându-se din nou un nivel scăzut și apoi scăzând în timpul zilei, apoi scăzând. adormit, complet sincronizat cu ritmul glucocorticoizilor.
Timpul de înjumătățire și metabolism: timpul de înjumătățire-în circulație este de numai 7-12 minute, în timp ce timpul de înjumătățire al injectării intravenoase de ACTH sintetizat artificial (1-39) este de 10-25 de minute. Este în principal oxidat și inactivat enzimatic de către ficat, cu o cantitate mică excretată de rinichi. Se poate lega de diferite proteine ​​din sânge pentru a întârzia metabolismul.

Secreția de ACTH (1-39) este reglată cu precizie de axa hipotalamică hipofizară suprarenală (axa HPA), formând o buclă de „feedback de activare” pentru a menține un echilibru între secreția bazală și răspunsul la stres.
Factor de activare în amonte:
Hormonul de eliberare a corticotropinei (CRH): secretat de nucleul paraventricular al hipotalamusului, un factor de activare central care se leagă de receptorul CRH al celulelor hormonului adrenocorticotrop hipofizar pentru a promova sinteza și eliberarea ACTH.

Funcția fiziologică de bază a ACTH (1-39) este de a se lega în mod specific de MC2R (receptor cuplat cu proteina G) de pe membrana celulară a cortexului suprarenal zona fasciculata și zona reticulata, inițierea căilor de semnalizare în aval și stimularea sintezei hormonilor steroizi.
Activarea receptorului: ACTH (1-39) N-terminalul 1-24 se leagă de domeniul extracelular al MC2R, inducând modificări conformaționale în receptor și activând proteina Gs intracelulară.

Activarea căii cAMP PKA: proteina Gs activează adenilat ciclaza (AC), catalizează ATP pentru a genera cAMP, crescând concentrația intracelulară de cAMP și activând protein kinaza A (PKA).
Activarea efectului în aval: fosforilarea PKA activează trei ținte cheie:
Proteina regulatoare acută de sinteza steroizilor (StAR): favorizează transportul colesterolului de la membrana exterioară la membrana interioară a mitocondriilor, cu o etapă de limitare a ratei;

Steroizi sintazele (CYP11A1, CYP17A1, CYP21A2) catalizează conversia colesterolului în pregnenolon, care la rândul său produce glucocorticoizi și androgeni;
Fosforilază: promovează descompunerea glicogenului, generează ATP și NADPH și oferă energie și putere reducătoare pentru sinteza hormonală.

ACTH (1-39) este factorul de reglare principal pentru sinteza și secreția de glucocorticoizi, menținând secreția bazală de cortizol în condiții bazale și conducând eliberarea masivă de cortizol în timpul stresului, menținând homeostazia metabolică și adaptarea la stres.
Menținerea secreției de bază: Concentrația fiziologică de ACTH stimulează continuu cortexul suprarenal, menținând nivelul bazal de cortizol (8: 138-690 nmol/L), asigurând metabolismul normal al zahărului, grăsimilor și proteinelor.

Creștere indusă de stres: secreția de ACTH poate crește de 10-20 de ori în timpul stresului, determinând secreția de cortizol să crească de 5-10 ori, cu un vârf de peste 1700 nmol/L, satisfacând nevoile de aprovizionare cu energie și de inhibiție a inflamației în timpul stresului.
Funcția nutrițională a cortexului suprarenal: stimularea pe termen lung a ACTH promovează proliferarea și hipertrofia fasciculului cortexului suprarenal și a zonei reticulare, menținând integritatea structurală și activitatea funcțională a cortexului suprarenal; Când ACTH este deficitar, atrofia cortexului suprarenal și capacitatea de sinteză a hormonilor scad.

ACTH (1-39) este factorul de inițiere principal al răspunsului la stres al organismului. Semnalele de stres fizic (traumă, infecție, durere), stres psihologic (anxietate, frică, stres), stres metabolic (hipoglicemie, foame), etc. sunt transmise prin sistemul nervos central către hipotalamus, activând axa cortizolului CRH-ACTH, inițiind răspunsul sistemic anti-stres și sporind adaptabilitatea și capacitatea de supraviețuire a organismului.

Răspuns rapid (câteva minute): Semnalele de stres declanșează eliberarea de CRH hipotalamic, stimulând rapid secreția de ACTH hipofizar. ACTH ajunge la glanda suprarenală prin fluxul sanguin, conducând la eliberarea rapidă de cortizol, atingând apogeul în 15-30 de minute, inițiind adaptarea la stres multi-sistem, cum ar fi metabolismul, inflamația și imunitatea.

Răspuns continuu (de la câteva ore până la câteva zile): în timpul stresului cronic, ACTH este eliberat continuu în mod pulsat, menținând o stare de secreție ridicată de cortizol, prelungind timpul de adaptare la stres și evitând deteriorarea stresului; Promovând simultan hiperplazia cortexului suprarenal și îmbunătățind-toleranța la stres pe termen lung.
Încetarea și recuperarea stresului: După ce stresul este eliminat, cortizolul inhibă secreția de CRH și ACTH prin feedback negativ, determinând o scădere rapidă a nivelurilor de ACTH. Cortizolul revine la nivelurile inițiale, terminând răspunsul la stres și evitând tulburările metabolice, suprimarea imunității și alte efecte secundare cauzate de-cortizolul ridicat pe termen lung.

ACTH (1-39) promovează mobilizarea și furnizarea de energie prin reprogramarea metabolică mediată de cortizol, asigurând nevoile energetice ale organelor importante precum creierul și inima în timpul stresului.
Adaptarea la stresul metabolic al glucozei: Cortizolul promovează gluconeogeneza hepatică (conversia aminoacizilor, lactatului și glicerolului în glucoză), inhibă absorbția de glucoză în țesutul periferic (mușchi, grăsimi), crește glicemia și acordă prioritate aprovizionării cu creier și celule roșii din sânge; Promovând simultan descompunerea glicogenului, eliberând rapid glucoza și răspunzând la stresul hipoglicemic acut.

Adaptarea la stresul metabolismului grăsimilor: Cortizolul activează lipaza, favorizează descompunerea grăsimilor, eliberează glicerol și acizi grași liberi, glicerolul este folosit pentru gluconeogeneză, iar acizii grași servesc ca surse de energie pentru organe precum mușchii și inima; Inhibă simultan sinteza grăsimilor, reduce acumularea de grăsime și mobilizează rezervele de energie ale organismului.
Adaptarea la stres al metabolismului proteinelor: Cortizolul promovează descompunerea proteinelor musculare, eliberând aminoacizi pentru gluconeogeneza hepatică și sinteza proteinelor în fază acută; Inhiba sinteza proteinelor musculare, reduce consumul de energie neesentiala a tesuturilor si asigura o utilizare eficienta a energiei in timpul stresului.

Peptida ACTH(1-39).inhibă răspunsul inflamator excesiv și activarea imună în timpul stresului printr-o cale dublă de acțiune mediată și directă a cortizolului, evitând afectarea inflamatorie și atacul autoimun și menținând homeostazia imună.
Antiinflamator indirect (mediat de cortizol): cortizolul inhibă căile de semnalizare inflamatorie, cum ar fi NF - κ B și MAPK, reducând eliberarea de factori pro-inflamatori precum TNF -, IL-6 și IL-1; Inhiba infiltrarea si activarea celulelor inflamatorii (neutrofile, macrofage);

Reduce sinteza mediatorilor inflamatori, cum ar fi prostaglandinele și leucotrienele, și atenuează daunele inflamatorii.
Suprimarea imună directă (independentă de cortizol): ACTH (1-39) se leagă direct de suprafața MC2R/MC4R a celulelor imune (macrofage, celule T, celule B), inhibă calea NF - κ B și reduce secreția de citokine proinflamatorii; Promovează apoptoza celulelor imune și reduce infiltrarea celulelor inflamatorii; Inhibă proliferarea și diferențierea celulelor T, reduce producția de autoanticorpi și evită leziunile autoimune.