Opiorphin Tablet

Opiorfina este o peptidă liniară cu moleculă mică, compusă din 5 aminoacizi, cu reziduuri polare și hidrofobe alternante, dându-i o solubilitate puternică în apă, permeabilitate tisulară ridicată și specificitate puternică de inhibare a enzimelor. Ca peptidă activă endogenă, este codificată în principal de genele PROL1 și hSMR3A/B și exprimată în zone cheie, cum ar fi glandele salivare (glanda submandibulară/glanda parotidă, concentrație 1-5 μ M), lichidul cefalorahidian, sânge, endoteliu vascular, hipotalamus, glanda pituitară și micromediul tumoral. Este mediatorul central care conectează rețeaua tumorală cardiovasculară neuroendocrină.

Inhibarea NEP: NEP este o peptidază dependentă de ion de zinc pe suprafața membranei celulare, distribuită pe scară largă în endoteliul vascular, mușchii netezi și celulele tumorale, responsabilă de degradarea encefalinei, substanței P, peptidei intestinale vasoactive (VIP) și peptidei înrudite cu gena calcitoninei (CGRP). Opiorfina inhibă NEP la o IC ₅ ₀ de 33 μM, blocând degradarea acestor peptide vasoactive și prelungind timpul de înjumătățire al acestora (2-5 minute până la peste 30 de minute).
Inhibarea APN: APN este un membru al familiei aminopeptidazelor, distribuite în mușchiul neted vascular, celulele imune și celulele tumorale. Degradează de preferință aminoacizii N-terminali ai encefalinei, angiotensinei II și chemokinelor. Opiorfina inhibă APN cu un IC ₅ ₀ de 65 μM, stabilizând în continuare peptidele endogene active și amplificând reglarea vasculară și semnalele anti-tumorale.

Opiorfina nu se leagă direct de receptorii opioizi, ci activează receptorii opioizi μ/δ/κ - prin inhibarea duală NEP/APN → îmbogățirea enkefalinei endogene → activare, în timp ce reglează căi precum NO, cAMP, MAPK, NF - κ B, VEGF, dependent de rețeaua de reglare dependentă de „acoperire dependentă de receptori a+ dupioid” cele trei funcții de bază: vasodilatație, supresie tumorală și reglare imună.

Cale dependentă de receptorul opioid: Enkefalina activează continuu receptorii μ/δ - endoteliali/mușchiului neted → promovează eliberarea de NO, reduce Ca ² ⁺ intracelular, activează canalele KATP → vasodilatație; Activați receptorii kappa tumorali/celulelor imune → inhibă VEGF, reduce proliferarea și sporește imunitatea.
Calea non-opioide: inhibă direct NEP/APN → reduce producția de angiotensină II, blochează degradarea chemokinelor, inhibă eliberarea de citokine inflamatorii → îmbunătățește remodelarea vasculară, inhibă metastaza tumorii și atenuează micromediul inflamator.

Efectul vasodilatator altabletă de opiorfinăeste specific de țesut (preferențial dilatarea vaselor de sânge periferice/viscerale mici, arterele coronare și arterele pulmonare), dependent de doză și de lungă durată (2-3 ore), cu mecanisme de bază care acoperă patru dimensiuni: vasodilatație dependentă de endoteliu, inhibarea vasodilatației și inhibarea vasodilatației directe a mușchilor netezi, inhibarea vasodilatației și a sistemului neural.

Relaxare dependentă de endoteliu (nucleu): Opiorfina → inhibarea NEP/APN → îmbogățirea encefalinei → activarea receptorilor opioizi endoteliali μ/δ - → activarea eNOS, promovarea sintezei și eliberarea NO → difuzia NO în mușchii netezi → activarea guanilat ciclazei → creșterea eGMP² intracelular → ⁺ relaxare intracelulară caGMP², ⁺ relaxare musculară netedă vasodilatație; NO inhibă simultan agregarea trombocitelor, proliferarea mușchilor netezi, apoptoza endotelială și protejează endoteliul vascular.
Relaxarea directă a mușchilor netezi: Opiorfina inhibă direct canalele de Ca ² ⁺ de tip L-muşchiului neted → reduce influxul de Ca ² ⁺; Activarea canalelor KATP → eflux K ⁺ → Hiperpolarizarea membranei celulare → Inhibarea contractiei si vasodilatatiei musculaturii netede; Acest efect nu se bazează pe endoteliu și este încă eficient pentru îndepărtarea endoteliului din vasele de sânge.

Neuromodulație și relaxare: inhibarea NEP → acumularea de CGRP și VIP → activarea terminațiilor nervoase perivasculare → eliberarea genei calcitoninei-peptidă înrudită și peptida intestinal vasoactiv → vasodilatația vaselor de sânge; Inhibarea simultană a supraactivării simpatice → reducerea eliberării de norepinefrină → scăderea tonusului vascular.
Inhibarea sistemului renină-angiotensină (RAS): inhibarea APN → degradarea crescută și scăderea producției de angiotensină Ⅱ → blocarea activării receptorului AT1 → inhibarea vasoconstricției, reducerea secreției de aldosteron, îmbunătățirea retenției de apă și sodiu → reducerea tensiunii arteriale și remodelarea vasculară.

Efectul vasodilatator al opiorfinei are beneficii cheie în reglarea fiziologică, bolile ischemice, hipertensiunea arterială și microcirculația tumorală, cu valori triple ale vasodilatației acute, protecției vasculare pe termen lung și optimizarea microcirculației.
Dilatarea vasculară periferică: îmbunătățește microcirculația membrelor, atenuează mecanismul de ischemie: prioritizează dilatarea pielii, mușchilor și arterelor/capilarelor mici din membre → reduce rezistența periferică, crește fluxul sanguin la nivelul membrelor și îmbunătățește aportul de oxigen din țesut;

Inhibă agregarea trombocitelor, aderența globulelor roșii, reduce vâscozitatea sângelui și previne formarea microtrombilor. Efect terapeutic: Model de ischemie a membrelor posterioare la șobolan, Opiorphin (10 μ g/kg, injecție subcutanată, o dată pe zi, 2 săptămâni) → debitul sanguin la nivelul membrelor posterioare a crescut cu 80%, densitatea capilară a crescut cu 50%, iar rata necrozei tisulare ischemice a scăzut cu 60%; Poate îmbunătăți semnificativ ischemia membrelor diabetice, boala Raynaud și arterioscleroza obliterantă.

Dilatarea arterei coronare/pulmonare: protejează miocardul, îmbunătățește mecanismul circulației pulmonare: dilată vasele coronare mici → crește fluxul sanguin miocardic, îmbunătățește aportul miocardului de oxigen, atenuează ischemia miocardică; Extinde artera pulmonară → reduce presiunea arterei pulmonare, atenuează încărcarea inimii drepte și îmbunătățește circulația pulmonară; Inhiba apoptoza celulelor miocardice, atenuează fibroza miocardică → protejează funcția miocardică. Efect terapeutic: model de reperfuzie-de ischemie miocardică la șobolan, opiorfină (5 μ g/kg, injecție intravenoasă) → aria de infarct miocardic redus cu 40%, enzimele miocardice (CK{-MB, LDH) cu 50% și incidența aritmiei cu 70%; Are valoare terapeutică potențială pentru boala coronariană, angina pectorală și hipertensiunea pulmonară.

Dilatarea vaselor de sânge viscerale: îmbunătățește microcirculația în ficat, rinichi și intestine, protejează mecanismele organelor: dilată vasele mici de sânge din ficat, rinichi și intestine → crește fluxul sanguin al organelor, îmbunătățește eliminarea deșeurilor metabolice și protejează funcția organelor; Inhiba fibroza renală și afectarea mucoasei intestinale → atenuează afectarea patologică a organelor. Efect terapeutic: model de ischemie renală la șobolan, Opiorphin → fluxul sanguin renal a crescut cu 60%, creatinina/azotul ureic din sânge a scăzut cu 40%, iar rata necrozei tubulare renale a scăzut cu 50%; Are un efect auxiliar de îmbunătățire asupra ischemiei hepatice și renale, cirozei și sindromului de colon iritabil.

Reglarea microcirculației tumorale: „Normalizează” vasele de sânge și îmbunătățește mecanismul de perfuzie a chimioterapiei: Opiorphin în doză mică poate „normaliza” vasele de sânge tumorale anormale (reduce tortuozitatea, scade permeabilitatea, îmbunătățește fluxul sanguin) → crește perfuzia chimioterapiei, reduce extravazarea medicamentelor și îmbunătățește eficacitatea chimioterapiei; Dozele mari inhibă angiogeneza tumorii, reduc alimentarea cu sânge și suprimă creșterea tumorii. Efect terapeutic: model Lewis de cancer pulmonar la șoareci, opiorfină în doză mică de opiorfină + cisplatină → concentrația medicamentului tumoral a crescut de trei ori, volumul tumorii a scăzut cu 70% (doar cisplatină 40%) și rata metastazelor pulmonare redusă cu 60%.