Shaanxi BLOOM Tech Co., Ltd. este unul dintre cei mai experimentați producători și furnizori de ligandrol (lgd-4033) din China. Bine ați venit la vânzare cu ridicata în vrac ligandrol de înaltă calitate (lgd-4033) aici din fabrica noastră. Sunt disponibile servicii bune și preț rezonabil.
Ligandrol (LGD-4033)este un modulator selectiv al receptorilor de androgeni (SARM), utilizat în principal pentru tratarea atrofiei musculare și a osteoporozei. Activează selectiv receptorii de androgeni din mușchii scheletici, promovând creșterea musculară și îmbunătățirea forței, reducând în același timp efectele secundare asupra țesuturilor precum prostata și pielea. Studiile preclinice au arătat că LGD-4033 poate crește semnificativ masa corporală slabă și are o biodisponibilitate orală ridicată, cu un timp de înjumătățire de aproximativ 24-36 de ore.
Deși nu a fost încă aprobat de FDA, LGD-4033 a fost abuzat de sportivi și entuziaști ai fitnessului datorită potențialelor sale efecte de-consolidare a mușchilor. Efectele secundare frecvente includ suprimarea ușoară a testosteronului, dureri de cap și oboseală. Siguranța-pe termen lung este necunoscută. Agenția Mondială Antidoping (WADA) interzice utilizarea acestuia. Sunt necesare cercetări suplimentare pentru a verifica potențialul și riscurile sale medicale. În prezent, este încă în stadiu experimental și nu este vândut legal ca drog.
|
|
|
Ligandrol (LGD-4033) pulbere COA
Ligandrol (denumire chimică LGD-4033, numărul CAS 1165910-22-4) este un nou tip de modulator nesteroidian selectiv al receptorilor de androgeni orali (SARM). Natura sa chimică este 4-[(2R)-2-[(1R)-2,2,2-trifluor-1-hidroxietil]pirolidin-1-il]-2-(trifluormetil)benzamidă, cu formula moleculară C₁₄H₁₂F₆N₂O și o greutate moleculară de 25 g/38. Proprietățile sale chimice pot fi analizate din următoarele aspecte:
Proprietăți fizice
Aspect și formă:Solid cristalin alb până la bej deschis, higroscopic, trebuie depozitat într-un mediu uscat.
Punctul de topire și punctul de fierbere:Intervalul punctului de topire este de 108-111 grade, punctul de fierbere estimat este de 439,9±45,0 grade (punctul de fierbere ridicat indică forțe intermoleculare puternice).
Densitate și solubilitate:Densitatea estimată este de 1,45±0,1 g/cm³, ușor solubilă în acetonă, cloroform (în condiții de încălzire) și metanol. Solubilitatea este afectată semnificativ de temperatură și polaritatea solventului.
Coeficientul de aciditate (pKa):Valoarea estimată este 12,06±0,20, ceea ce indică faptul că există ca anion în mediul pH fiziologic, ceea ce îi poate afecta transportul transmembranar și capacitatea de legare la receptor.
Structura chimică și relația de activitate
Scheletul central:Compus din inel pirolidină și grupare benzoil. O catenă laterală (1R)-2,2,2-trifluor-1-hidroxietil este introdusă în poziția 2 a inelului pirolidină și o grupare trifluormetil este conectată la poziția 2 a grupării benzoil, formând o structură moleculară foarte fluorurata.
Rolul modificării fluorurii:
Îmbunătățește solubilitatea în lipide, îmbunătățește capacitatea de penetrare a barierei hematoencefalice (deși nu este o țintă principală, poate afecta distribuția și metabolismul).
Stabilizează conformația de legare la receptor prin efect electronic, crește afinitatea pentru receptorul androgen (AR) (Ki ≈ 1 nM).
Centru chiral:Molecula conține doi atomi de carbon chirali (configurații 1R și 2R), sinteza stereoselectivă asigură o selectivitate ridicată pentru legarea AR, evitând interacțiunile ne{-nespecifice ale țesutului ne-țintă (cum ar fi prostată, ficat).
Caracteristici farmacocinetice
Biodisponibilitate orală:Ca SARM ne-steroidian, LGD-4033 poate obține o absorbție orală eficientă fără modificarea 17 -alchilării, evitând toxicitatea hepatică a steroizilor tradiționali.
Înjumătățire-și acumulare:Timpul de înjumătățire-de eliminare este de 24-36 de ore, ceea ce permite administrarea o dată pe zi; farmacocinetica prezintă caracteristici de acumulare liniară, iar concentrația medicamentului în sânge este stabilă după mai multe administrări.
Stabilitate metabolică:Prezintă o bună stabilitate metabolică la modelele animale, metabolizată în principal de ficat, dar nu s-a observat nicio toxicitate hepatică semnificativă (cu excepția utilizării în doze mari de-doze-pe termen scurt).
Stabilitate chimică și condiții de depozitare
Stabilitate termica:Datele despre punctul de topire indică stabilitatea la temperaturi normale, dar evitați mediile cu temperatură ridicată-pentru a preveni descompunerea.
Stabilitate la lumină:Nu au fost raportate informații despre fototoxicitate, dar compușii aromatici fluorurati necesită de obicei protecție împotriva luminii pentru a preveni degradarea prin fotooxidare.
Cerințe de depozitare:Recomandat pentru congelare la -20 de grade , depozitarea în solvenți necesită -temperatura ultra-de 80 de grade pentru a menține stabilitatea-pe termen lung; în timpul transportului, utilizați pachete de gheață cu temperatură ultra-joasă pentru a menține un mediu cu temperatură scăzută.
Siguranță și toxicitate
Toxicitate acută: Studiile preclinice arată că la modelele animale de primate nu au fost observate reacții toxice severe după 13 săptămâni de administrare (doză maximă 15 mg/kg), dar grupul cu doză de 75 mg/kg a fost întrerupt din cauza toxicității.
Efecte-pe termen lung: Ca compus de cercetare, datele de-siguranță pe termen lung sunt limitate, dar în studiul clinic de faza I-, subiecții de sex masculin sănătoși (1 mg/zi, 21 de zile) nu au raportat evenimente adverse grave, iar nivelurile de testosteron au revenit la normal după 56 de zile de la întreruperea tratamentului.
Controlul impurităților:Formulările de-puritate ridicată (mai mare sau egală cu 97%) pot reduce riscul de impurități necunoscute, iar metodele de control al calității, cum ar fi HPLC și RMN, sunt necesare pentru a asigura consistența chimică.
Context de cercetare: de la provocările terapiei cu androgeni la nașterea SARM-urilor
La sfârșitul secolului al XX-lea, terapiile tradiționale cu androgeni (cum ar fi terapia de înlocuire cu testosteron) au evidențiat defecte semnificative în aplicarea lor clinică pentru tulburările de atrofie musculară (cum ar fi cașexia cancerului, pierderea musculară legată de SIDA-și osteoporoza):
Deficiența selectivității organelor:Efectele anabolice ale testosteronului asupra mușchilor și oaselor nu diferă semnificativ de activitatea androgenă a țesuturilor precum prostata și glandele sebacee, rezultând efecte secundare precum hiperplazia de prostată, acnee și ginecomastie.
Limitări farmacocinetice:Testosteronul trebuie administrat prin injecție, iar biodisponibilitatea sa orală este scăzută. Mai mult, steroizii orali modificați prin 17 -alchilare (cum ar fi metiltestosteronul) au hepatotoxicitate.
Fereastra de tratament este îngustă:Doza de efect anabolic depinde de doza-de efectele secundare androgenice, limitând aplicarea acesteia la pacienții vârstnici sau la femei.
În 1998, a fost propus conceptul de modulatori selectivi ai receptorilor de androgeni (SARM), având ca obiectiv principal realizarea prin design molecular:
Activare-specifică țesutului: exercită un efect anabolic în mușchi și oase, evitând în același timp activitatea androgenă în țesuturi precum prostata.
Biodisponibilitate orală: poate fi absorbită fără a fi necesară modificarea toxicității hepatice.
Optimizarea siguranței: reduce inhibarea axei gonadale hipotalamic-hipofizari- (HPTA) și scade riscurile cardiovasculare și metabolice.
Descoperire și dezvoltare timpurie: descoperirea ligand Pharmaceuticals (2007-2010)
Design molecular
Ligandrol (LGD-4033)a fost sintetizat de compania biofarmaceutică americană Ligand Pharmaceuticals în 2007. Structura sa chimică se bazează pe inelul pirolidinic și pe grupe aromatice fluorurate. Selectivitatea a fost realizată prin următorul design:
Modificarea fluorării:Lanțurile laterale trifluormetil și hidroxietil de pe inelul benzenic sporesc solubilitatea lipidică a moleculei, promovând recunoașterea specifică a buzunarelor de legare la receptor.
Blocare stereoconfigurație:Cei doi centri chirali (1R, 2R) asigură că molecula se leagă de domeniul LBD al receptorului de androgeni (AR) la un unghi specific, evitând interacțiunea cu factorii de co-activare ai AR din țesuturile prostatei.
Studii preclinice (2008-2010)
Model de șobolan:In castrated rats, after administration of LGD-4033 at a dose of 0.1-3 mg/kg for 14 days, the mass of the quadriceps femoris increased by 20%-35%, while the volume of the prostate showed no significant change, and the ratio of anabolic/androgenic selectivity was >500:1 (testosteronul a fost 2:1).
Model primate:La maimuțele rhesus, administrarea orală de LGD-4033 (0,6-15 mg/kg/zi) timp de 13 săptămâni a dus la o creștere cu 8%-15% a masei corporale slabe, fără a observa toxicitate hepatică sau hiperplazie de prostată. Grupul de 75 mg/kg a fost încheiat din cauza toxicității.
Model de osteoporoza:La șobolani ovariectomizați, administrarea orală de LGD-4033 (1 mg/kg/zi) timp de 12 săptămâni a dus la o creștere cu 8,3% a densității osoase a coloanei lombare și o scădere cu 42% a ratei de conversie a osului trabecular, cu efecte comparabile cu estradiol.
Aceste date indică faptul că LGD-4033 a atins obiectivul de „tratare a beneficiilor testosteronului fără efectele sale secundare” în modelele preclinice.
Dezvoltare clinică: progresul Viking Therapeutics (2010-2020)
În 2010, Ligand Pharmaceuticals a acordat LGD-4033 Viking Therapeutics, pe care aceasta din urmă a numit-o VK5211 și a preluat conducerea în dezvoltarea clinică ulterioară:
Studiu de fază I (2015-2017)
76 de subiecți de sex masculin sănătoși au primit doze cuprinse între 0,1 și 1,0 mg/zi. După 21 de zile:
Masa corporală slabă a crescut cu 1,21 kg (grup de 1 mg), iar capacitatea de a urca scările s-a îmbunătățit cu 15,2%.
Nivelurile de testosteron au scăzut cu 35%-50%, dar s-au recuperat complet după 56 de zile de întrerupere.
Nu au fost raportate evenimente adverse grave. Indicatorii lipidelor din sânge și enzimelor hepatice au fluctuat pentru scurt timp și au revenit la normal.
Studiu de fază II (2018-2020)
Studiul VK5211-201 (NCT02946278) pentru pacienții cu fracturi de șold a arătat:
După 12 săptămâni de tratament, densitatea osoasă a colului femural a crescut cu 1,8%, iar viteza de mers s-a îmbunătățit cu 0,12 m/s.
Forța musculară s-a îmbunătățit continuu până la 24 de săptămâni după terminarea tratamentului și nu a fost observată nicio hiperplazie de prostată sau dezvoltare a sânilor masculini.
Controverse și provocări de reglementare (2017-prezent)
Probleme anti-doping
În 2018, Agenția Mondială Anti-Doping (WADA) a inclus LGD-4033 în lista interzisă, iar metaboliții săi pot fi detectați în testele de urină timp de până la 40 de zile.
În 2019, înotătoarea australiană Shayna Jack a fost suspendată pentru 4 ani din cauza unui test antidrog pozitiv, devenind primul caz public.
Abuz de piață
LGD-4033 sintetic produs de laboratoarele subterane este adesea amestecat cu steroizi anabolizanți, cum ar fi metiltestosteronul, rezultând efecte secundare androgenice severe.
Testele au arătat că 63% dintre „substanțele chimice de cercetare” nu se potriveau cu eticheta în conținutul real, iar rata de poluare cu metale grele a ajuns la 28%.
Statut juridic
SUA: Medicament neaprobat, pentru uz personal, se poate confrunta cu o amendă de 1.000 USD, distribuția este o infracțiune federală.
China: gestionată în conformitate cu „Regulamentele anti-doping”, utilizarea ilegală poate fi supusă până la 15 zile de detenție și unei amenzi de până la 30.000 de yuani.
Direcții viitoare: de la tratament la medicina personalizată
Dezvoltarea de noi derivate
LGD-4033-d3 (versiunea deuterat) este în curs de studii de fază I, având ca scop extinderea timpului de înjumătățire până la 72 de ore și reducerea frecvenței de dozare.
Explorarea terapiei combinate
Studiul de fază a II-a de combinare cu inhibitori ActRIIB pentru tratamentul atrofiei musculare spinale (SMA) a arătat că tratamentul de 6 luni a crescut distanța de mers pe jos de 6 minute a pacientului cu 47 de metri.
Aplicație personalizată de medicină
Analiza polimorfismelor genei AR poate prezice ratele de răspuns individuale laLigandrol (LGD-4033), iar persoanele cu numere de repetare CAG < 22 au o îmbunătățire cu 40% a efectului de creștere musculară.
reactie adversa
Ligandrol (LGD-4033) este un modulator selectiv al receptorilor de androgeni (SARM) sintetizat de compania americană de biotehnologie Ligand Pharmaceuticals în 2007. A fost dezvoltat inițial pentru tratamentul bolilor degenerative musculo-scheletice, cum ar fi atrofia musculară și osteoporoza, deoarece poate activa în mod specific receptorii androgeni în țesuturile musculare și evita efectele secundare ale țesutului muscular. prostata si ficatul. Cu toate acestea, odată cu aplicarea pe scară largă a LGD-4033 în domeniile fitness și sport, reacțiile sale adverse au primit treptat atenție.
Efect de perturbare endocrina
Inhibarea testosteronului
LGD-4033 are un efect inhibitor semnificativ asupra axei testiculare hipotalamice pituitare (HPTA), ceea ce duce la o scădere a nivelului de testosteron endogen. În studiile clinice de fază I, bărbații sănătoși care au luat 1 mg de LGD-4033 zilnic timp de 3 săptămâni au înregistrat o scădere cu 50% a nivelului total de testosteron și o scădere cu 40% a testosteronului liber. După 56 de zile de întrerupere, nivelurile de testosteron au revenit la valoarea inițială. Cu toate acestea, în utilizarea efectivă, doza este de obicei mai mare (5-10 miligrame/zi), ceea ce poate duce la o suprimare mai severă a testosteronului, manifestată prin scăderea libidoului, oboseală, slăbirea forței musculare și alte simptome.
Niveluri crescute de estrogen
Când LGD-4033 se leagă de receptorii de androgeni, inhibă competitiv acțiunea testosteronului natural, făcând mai ușor ca testosteronul să fie transformat în estrogen. Acest lucru poate provoca efecte secundare legate de estrogen, cum ar fi balonarea și dezvoltarea sânilor masculini. Deși LGD-4033 în sine nu stimulează direct receptorii de estrogen, creșterea indirectă a nivelului de estrogen cauzată de acesta necesită totuși prudență.
Scăderea globulinei de legare a hormonilor sexuali (SHBG)
LGD-4033 poate scădea nivelurile SHBG, permițând mai mult testosteron liber să aibă efect. Cu toate acestea, acest efect poate exacerba tulburările endocrine și poate afecta echilibrul hormonal general în contextul inhibării testosteronului.
Tag-uri populare: ligandrol (lgd-4033), furnizori, producători, fabrică, en-gros, cumpărare, preț, vrac, de vânzare