Acid micofenolic CAS 24280-93-1

Acid micofenoliceste un compus bioactiv care poate fi utilizat în medicină după esterificare. Joacă un rol cheie în calea de sinteză de novo a purinei ca inhibitor reversibil necompetitiv al inozin monofosfat dehidrogenazei (IMPDH). Dezvoltat inițial ca un medicament precursor pentru micofenolatul de mofetil pentru a-și îmbunătăți biodisponibilitatea orală. Micofenolatul de mofetil, acum cunoscut sub numele de Micofenolat de mofetil (MMF), este o formă esterică a micofenolatului de mofetil și a fost utilizat pe scară largă în practica clinică.

Aplicarea în domeniul transplantului de organe este una dintre cele mai importante utilizări ale acesteia. După transplantul de organe, organele străine care nu aparțin țesuturilor originale ale corpului uman pot stimula sistemul imunitar și pot provoca inflamații locale, ducând la reacții de respingere. Prin inhibarea proliferării și activității celulelor T și B, atacul sistemului imunitar este redus, prevenind eficient reacțiile de respingere.

(2) Transplant de inimă, plămâni, ficat și alte organe: în plus față de transplantul de rinichi, este, de asemenea, utilizat pe scară largă pentru terapia imunosupresoare postoperatorie a inimii, plămânilor, ficatului și a altor organe. Poate, de asemenea, să reducă reacțiile de respingere și să îmbunătățească rata de supraviețuire a organelor transplantate. Nu numai că poate fi utilizat pentru terapia imunosupresoare după transplantul de organe, dar poate fi folosit și pentru a trata diferite boli autoimune. Aceste boli se manifestă de obicei ca boli cronice care necesită tratament și management pe termen lung.

(2) Sindromul Sjogren: sindromul Sjogren este o boală autoimună inflamatorie cronică care implică în principal glandele exocrine, în special glandele salivare și lacrimale. Poate îmbunătăți în mod eficient simptomele incomode, cum ar fi uscăciunea gurii și a ochilor la pacienți, prin suprimarea atacului anormal al sistemului imunitar asupra glandelor exocrine și prin reducerea inflamației glandulare și a leziunilor ireversibile.

(3) Artrita reumatoidă: poate fi folosită și ca tratament adjuvant pentru artrita reumatoidă, o boală autoimună cronică caracterizată prin inflamație articulară. Îmbunătățește calitatea vieții pacienților prin inhibarea specifică a proliferării și activității anormale a celulelor T și B, reducând astfel inflamația articulațiilor, umflarea și deteriorarea țesuturilor și întârzierea progresiei leziunilor articulare.

(4) Alte boli autoimune: în plus față de bolile menționate mai sus, poate fi utilizat și pentru a trata diverse alte boli autoimune, cum ar fi pemfigusul vulgar, lupusul eritematos sistemic refractar, nefropatia cu imunoglobulină A, vasculita vaselor mici și psoriazisul. Tratamentul acestor boli cronice autoimune necesită, de obicei, medicație regulată pe termen lung-, iar monitorizarea atentă a modificărilor stării pacientului și a posibilelor reacții adverse este necesară în timpul perioadei de tratament pentru a ajusta doza în timp. Pe lângă efectele imunosupresoare, are și efecte cu spectru larg-, cum ar fi efecte antivirale, antifungice, antibacteriene și anticancerigene. Aceste caracteristici îl fac potențial valoros pentru tratamentul diferitelor boli.

(2) Efect antifungic: are, de asemenea, un anumit efect inhibitor asupra unor ciuperci patogene și poate fi utilizat pentru a ajuta la tratarea infecțiilor cauzate de aceste ciuperci. Cu toate acestea, trebuie remarcat faptul că activitatea sa antifungică este relativ slabă și, de obicei, trebuie să fie combinată cu alte medicamente antifungice de înaltă-eficiență pentru a obține efectul terapeutic dorit.

(3) Efect antibacterian: are, de asemenea, un anumit efect inhibitor asupra unui număr mic de bacterii specifice, dar spectrul său antibacterian este relativ îngust și nu este eficient împotriva celor mai comune bacterii patogene. Prin urmare, în tratamentul clinic al infecțiilor bacteriene, este de obicei utilizat ca medicament de terapie adjuvantă pentru a ajuta la îmbunătățirea efectului terapeutic.

(4) Efect anti-cancer: în ultimii ani, cercetările relevante au descoperit că are o valoare potențială de aplicare în tratamentul anumitor tipuri de tumori. Ea exercită efecte anti-canceroase prin inhibarea specifică a proliferării și activității anormale a celulelor tumorale și inducerea apoptozei celulelor tumorale. Cu toate acestea, în ceea ce privește domeniul de aplicare specific, doza optimă și efectul terapeutic real în tratamentul tumorii, sunt încă necesare cercetări aprofundate-și explorare clinică.

Absorbi

Metabolizează

MPA este metabolizat de uridin difosfat glucoziltransferaza (UGT) la micofenolat glucuronid inactiv (MPAG). Ficatul este organul cel mai activ pentru UGT și locul principal pentru metabolismul MPA.

Bullingham şi colab. a constatat că în decurs de 1 oră după medicație, concentrația plasmatică a MPAG a fost mai mică decât concentrația MPA în același timp, dar mai târziu a fost de câteva ori mai mare. Media MPAGt1/2 este similară cu MPA, în timp ce MPAGAUC totală este de patru până la cinci ori mai mare decât MPA și, în mod corespunzător, rata medie a clearance-ului plasmatic este de patru până la cinci ori mai mică decât MPA.

La sfârșitul anilor 1990, Shipkova și colab. au izolat alți doi metaboliți ai MPA din sângele primitorilor de transplant: acid micofenlic acid acil gluconic (AcMPAG) și acid micofenlic acid fenil gluconic (MPAG1s). MPAG1-urile nu au efect inhibitor asupra IMPDH și nu participă la răspunsurile imune; Experimentele in vitro au arătat că AcMPAG poate inhiba IMPDH uman recombinant de tip II (rh IMPDH-II) și poate suprima proliferarea limfocitelor (3,4). Pe de altă parte, AcMPAG se poate lega covalent de proteinele plasmatice și alte macromolecule, care este considerat a fi mecanismul lor imunitar și toxic.

Circulația enterohepatică

Proteina 2 asociată cu rezistența la multidrog (MRP2) este exprimată pe suprafața celulelor hepatice, iar funcția sa este de a excreta conjugații endogene și metaboliții medicamentului în bilă. Kobayashi și colab. a confirmat că excreția biliară a MPAG se bazează pe MRP2 pentru a se finaliza. MPA liber (fMPA) este, de asemenea, un substrat pentru MRP2, dar se pare că MRP2 preferă MPAG față de MPA. Când bila intră în intestinul subțire, MPAG este degradat în MPA sub acțiunea microorganismelor și reabsorbit în circulația sistemică.

Acest proces este cunoscut sub numele de circulație enterohepatică (EHC) a MPA, care prezintă un al doilea vârf (mai mic decât primul vârf) care apare la 6-12 ore după administrare pe curba timpului de medicament. S-a confirmat că EHC poate crește MPA-AUC cu o medie de 37%. Cercetările au arătat că efectul MPAEHC afectează semnificativ metabolismul in vivo al MMF. Factorii care afectează secreția și excreția bilei în organism, cum ar fi colita, diareea și antibioticele, pot modifica funcția de absorbție intestinală și/sau numărul de microbiote intestinale, toate putând determina modificări semnificative în metabolismul in vivo al MMF.

Elimina

MPAG este secretat și excretat în urină prin tubii renali. Administrarea orală de MMF radiomarcat poate recupera complet doza administrată, 93% aparând în urină și 6% în fecale. Cea mai mare parte este excretată în urină sub formă de MPAG, iar cantități foarte mici sunt excretate în urină sub formă de MPA.

Shaw şi colab. cred că trei factori reglează rata de eliminare a MPA: (1) UGT în ficat și tractul gastrointestinal; (2)MPA-EHC; (3) Grad de disociere MPA. Factorii care pot provoca modificări semnificative ale ratei de eliminare a MPA sau sunt legați de aceasta includ insuficiența renală acută sau cronică, imunosupresoarele concomitente, cum ar fi CsA și corticosteroizii și timpul după transplant. Un alt factor posibil sunt diferențele rasiale.

MPA gratuit

Rata de legare aAcid micofenolicla albumină este de aproximativ 97%, iar fMPA stabilă a pacienților cu transplant reprezintă 1-3% din totalul MPA. Inhibarea IMPDH și inhibarea proliferării limfocitelor stimulate cu mitogeni depind de concentrația de fMPA. Caracteristicile legării la albumină și a factorilor pacientului pot modifica semnificativ ASC fMPA și fMPA.

Shaw şi colab. consideră că măsurarea concentrației de MPA liber și a concentrației totale de MPA poate ajuta la măsurarea expunerii MPA, iar următorii factori pot reduce semnificativ rata de legare a MPA de albumină: (1) pacienții cu disfuncție renală precoce după transplantul de rinichi; (2) Pacienți cu insuficiență renală cronică; (3) Pacienți postoperatori timpurii după transplant hepatic; (4) Pacienți cu albumină scăzută și/sau bilirubină crescută. Într-un studiu privind transplantul de rinichi pediatric, s-a constatat că ASC fMPA este un factor important care provoacă reacții adverse legate de MMF, cu un risc crescut de leucopenie sau infecție atunci când doza este mai mare de 0,4 mg/L.

Acidul micofenolic (MPA) este un produs natural cu activitate farmacologică semnificativă, inițial izolat din ciuperci. Ca imunosupresor, este utilizat pe scară largă în terapia anti respingere după transplantul de organe și prezintă, de asemenea, diferite activități biologice, cum ar fi efecte antivirale, anti-tumorale și anti-inflamatorii. Descoperirea MPA poate fi urmărită până la sfârșitul secolului al XIX-lea, când oamenii de știință au început să studieze metaboliții ciupercilor. În 1893, omul de știință italian Bartolomeo Gosio a izolat pentru prima dată o substanță cu activitate antibacteriană din mediul de cultură al ciupercilor Penicillium în timp ce o studia.

Gosio a descoperit că substanța ar putea inhiba creșterea Bacillus anthracis, dar din cauza limitărilor tehnicilor analitice la acea vreme, nu a reușit să identifice pe deplin structura chimică a acestuia. Ulterior, s-a confirmat că această substanță este MPA, dar datorită faptului că cercetările lui Gosio nu au fost diseminate pe scară largă, adevărații descoperitori ai MPA sunt de obicei considerați a fi cercetători de mai târziu. La începutul secolului al XX-lea, odată cu dezvoltarea microbiologiei și a chimiei organice, oamenii de știință au început să studieze sistematic metaboliții fungici.

În 1913, oamenii de știință americani Alsberg și Black au izolat o substanță acidă din mediul de cultură al Penicillium stolonifera și au numit-o „acid micofenolic”, ceea ce înseamnă „acid fenolic produs de ciuperci”. Ei au descris preliminar proprietățile sale antibacteriene, dar structura lor precisă nu a fost încă determinată. Identificarea structurii chimice a MPA a trecut printr-un proces lung. În anii 1940 și 1950, odată cu dezvoltarea tehnologiei cromatografice și a analizei spectroscopice (cum ar fi rezonanța magnetică în ultraviolete, infraroșii și nucleare), oamenii de știință au reușit să analizeze mai precis structurile produselor naturale complexe.