RU58841 Pulbere CAS 154992-24-2

Mecanismul de bază de acțiune este legarea competitivă a AR în foliculii de păr cu dihidrotestosteron (DHT), blocând astfel semnalizarea androgenilor. În corpul uman, testosteronul este transformat în DHT mai activ prin acțiunea 5 - reductazei. Afinitatea dintre DHT și AR este de 2-3 ori mai mare decât cea a testosteronului, ceea ce permite DHT să se lege mai eficient de AR și să declanșeze o serie de reacții care duc la miniaturizarea foliculului de păr, devenind un factor cheie în alopecia androgenă.

Structura moleculară este unică și conține grupări trifluormetilfenilnitril. Această structură unică îi permite să formeze complexe stabili cu domeniul de legare a ligandului (LBD) al AR. Constanta sa de legare (valoarea Ki) este mult mai mică decât cea a DHT, ceea ce înseamnă că are un avantaj semnificativ în competiția pentru legarea cu AR. Poate ocupa de preferință locul receptor, poate preveni legarea DHT la AR și poate bloca eficient transmisia semnalelor androgenice.

Experimentele efectuate pe linia celulară a cancerului de prostată (PC3) au o valoare de referință importantă. Creșterea celulelor canceroase de prostată este strâns legată de semnalizarea androgenilor. În acest experiment, adăugarea a 100 nM RU 58841 a inhibat complet translocarea nucleară AR indusă de DHT și expresia genei în aval (cum ar fi PSA și NKX3.1). Translocarea nucleară AR este un pas cheie în semnalizarea androgenilor, iar expresia genelor din aval este legată de procese fiziologice, cum ar fi proliferarea și diferențierea celulară. Acest rezultat experimental demonstrează pe deplin efectul de blocare eficient al RU 58841 asupra semnalizării androgenilor la nivel celular.

Transplantarea unui model de scalp pentru căderea părului uman în șoareci nuzi este un instrument important pentru studierea medicamentelor pentru tratamentul căderii părului. În acest model, proporția perioadei de creștere a foliculului de păr în grupul de tratament a crescut cu 40% față de grupul de control, iar lungimea părului a crescut cu 35%. Acest lucru indică faptul că RU 58841 poate îmbunătăți starea de creștere a foliculilor de păr la nivelul general al țesutului, poate promova creșterea părului și poate valida în continuare potențialul său terapeutic pentru alopecia androgenă.

După legarea cu AR, DHT activează o serie de căi de semnalizare, ducând la diferențierea celulelor stem ale foliculului de păr în keratinocite, ducând în cele din urmă la consecințe adverse, cum ar fi atrofia foliculului de păr și perioada de creștere scurtă. Și prin blocarea semnalelor AR, poate inversa acest proces nefavorabil, care se manifestă în următoarele aspecte:

Perioada de creștere extinsă: ciclul de creștere al foliculilor de păr include perioada de creștere, perioada de regresie și perioada de odihnă. La pacienții cu alopecie androgenetică, perioada de creștere a foliculilor de păr este scurtată, ducând la subțierea și scurtarea treptată a părului. Poate promova transformarea foliculilor de păr din faza de repaus (Telogen) în faza de creștere (Anagen), poate crește proporția foliculilor de păr în faza de creștere și poate oferi foliculilor de păr mai mult timp să crească și să se dezvolte, îmbunătățind astfel căderea părului.

Modelul de macac cu coadă scurtă are anumite asemănări cu oamenii în ceea ce privește structura părului și ciclul de creștere, ceea ce îl face un model animal ideal pentru studierea tratamentului împotriva căderii părului. În acest model, după 6 luni de aplicare locală a soluției 5% RU 58841, densitatea părului a crescut cu 103%, iar diametrul părului a crescut cu 26%, iar efectul a fost mai bun decât finasterida (creștere densitate 88%, creștere diametru cu 12%). Acest rezultat nu numai că demonstrează eficacitatea RU 58841 în promovarea creșterii părului și creșterea diametrului părului, dar demonstrează și avantajele acestuia față de medicamentul tradițional finasterida.

Experimentul maimuțelor: Maimuțele sunt strâns legate de oameni în ceea ce privește structura fiziologică și metabolismul și sunt un model animal important pentru studiul siguranței medicamentelor. În experimentul cu maimuță, după aplicarea locală continuă a 5% RU 58841 timp de 6 luni, doar 2 cazuri au detectat urme de medicament (10-20 ng/mL) în plasmă, care au fost complet eliminate după 6 luni. Acest rezultat indică faptul că există foarte puțină absorbție sistemică în corpul maimuței și poate fi curățată în timp util, fără a acumula toxicitate în organism.

Studiu pe om: Studiul clinic de fază II realizat de ProStrakan (120 de pacienți AGA) are o semnificație clinică semnificativă. În acest experiment, după 6 luni de aplicare locală, nu a existat nicio modificare semnificativă a nivelurilor serice de testosteron și DHT, iar incidența evenimentelor adverse legate de funcția sexuală nu a fost diferită de cea a grupului placebo. Acest lucru demonstrează în continuare siguranța sa în aplicații umane, deoarece poate exercita un efect terapeutic asupra alopeciei androgenice fără a afecta nivelurile sistemice de androgeni și funcția sexuală.