Amunină

CRF este sintetizat și eliberat de celulele neuroendocrine din nucleul paraventricular al hipotalamusului. Proteina sa precursoare suferă o serie de modificări de procesare, formând în cele din urmă o peptidă activă biologic de 41 de aminoacizi. Sinteza și secreția CRF sunt fin reglate de factori multipli.

În starea bazală, secreția de CRF menține un anumit ritm pentru a se adapta la nevoile fiziologice normale ale organismului. Atunci când organismul întâlnește stimuli externi precum traume, infecție, anxietate, frică etc., aceste semnale de stimul vor fi transmise hipotalamusului prin sistemul nervos. Mai exact, stimulii externi pot activa organele senzoriale și pot genera semnale care sunt transmise sistemului nervos central, afectând activitatea celulelor secretoare de CRF prin reglarea reflexă.

Peptidele opioide endogene au, de asemenea, efecte inhibitoare similare, iar CRF în sine poate inhiba eliberarea acesteia prin îmbunătățirea activității peptidelor opioide. Melatonina secretată de glanda pineală servește ca un semnal transmis organismului prin modificări ale mediului extern, care pot stimula organismul să ajusteze tiparele activității reproductive. Prezintă un ritm circadian în secreția hormonală controlată de axa hipofizară. Efectul melatoninei asupra axei ovariene hipotalamice hipofizare este inhibitor. Poate preveni maturarea sexuală prematură în copilărie și poate împiedica hipotalamusul să răspundă pozitiv la estrogen la vârsta adultă, inhibând astfel eliberarea CRF și afectând ovulația.

Procesul de legare dintre CRF și receptori prezintă un mecanism de activare în doi-pași. Analiza structurală a criomicroscopiei electronice a arătat că CRF se leagă de domeniul extracelular al receptorului CRF1R prin capătul C-terminal, care este procesul de recunoaștere rapidă a ligandului C-terminal de către domeniul extracelular al receptorului. Ulterior, helixul alfa N-terminal al CRF este inserat în regiunea transmembranară a receptorului, care este o etapă crucială în determinarea specificității ligandului. Acest model de recunoaștere în doi-pași previne apariția GPCR-urilor din clasa B-care recunosc incorect liganzii, asigurând acuratețea și specificitatea transducției semnalului.

PKA fosforilează mai multe proteine ​​țintă, promovând sinteza și eliberarea hormonului adrenocorticotrop (ACTH).

ACTH călătorește cu sângele către cortexul suprarenal și acționează asupra zonei fasciculate și a zonei reticulate ale cortexului suprarenal, favorizând secreția de glucocorticoizi precum cortizolul. Corticosteroizii joacă un rol larg și important în răspunsul organismului la stres. Poate îmbunătăți toleranța organismului la stres, poate regla metabolismul proteinelor, grăsimilor și carbohidraților, poate inhiba reacțiile inflamatorii imune și poate asigura funcțiile fiziologice normale ale organismului sub stres. De exemplu, în condiții de stres acut, secreția de glucocorticoizi crește, ceea ce poate determina creșterea frecvenței cardiace, a tensiunii arteriale, a tensiunii musculare, a nivelurilor metabolice etc., punând organismul într-o stare de pregătire pentru a răspunde la situații de urgență.

Participați la răspunsul la stres: pe lângă reglarea secreției de glucocorticoizi prin axa HPA pentru a face față stresului,amuninăde asemenea, participă direct la alte aspecte ale răspunsului la stres. În timpul stresului acut, CRF secretat de neuronii nucleului paraventricular hipotalamic poate stimula secreția hipofizară de ACTH, în timp ce arginina vasopresină (AVP) este exprimată în neuronii CRH nucleului paraventricular hipotalamic și eliberată împreună cu CRH, sporind secreția de ACTH și cortizol. Cortizolul exercită efecte extinse și complexe asupra sistemului metabolic, a sistemului cardiovascular și a răspunsului imunitar prin legarea de receptori, ajutând organismul să răspundă la situații de urgență.

Impactul asupra funcției de reproducere: CRF este, de asemenea, exprimată în sistemul reproducător și participă la reglarea funcției de reproducere. Cercetările au descoperit că CRF și receptorii săi sunt, de asemenea, exprimați în țesuturile periferice, cum ar fi placenta și gonade, și joacă un rol în activități fiziologice, cum ar fi inițierea nașterii. La femelele, CRF poate regla secreția de hormoni de reproducere prin afectarea interacțiunii dintre axa HPA și axa gonadală hipofizară hipotalamică, afectând astfel ciclul reproductiv și fertilitatea. De exemplu, la animale precum oile, modificările secreției de CRF pot fi legate de reglementarea sezonului de reproducere.

În ultimii ani, odată cu dezvoltarea tehnicilor de biologie structurală, s-au înregistrat progrese semnificative în studiul la nivel molecular al mecanismului de acțiune al CRF. Cu cooperarea Xu Huaqiang Research Group al Academiei Chineze de Științe Shanghai Institute of Materia Medica și Zhang Yan Research Group al Școlii de Medicină de bază a Universității Zhejiang, structura tri-dimensională a complexelor subtipurilor CRF1R și CRF2R cu trimerul proteinei Gs sub activarea ligandului endogen UCN1 a fost analizată prin electromicroscopie. Ratele de rezoluție au fost de 3,0 Å și, respectiv, 2,8 Å.

Printre acestea, TM6 se desfășoară într-o poziție specifică și formează o răsucire, care este stabilizată de legăturile de hidrogen între aminoacizi specifici, oferind spațiu suficient pentru recrutarea proteinelor Gs. Interacțiunea dintre helixul transmembranar al receptorului și helixul 5 al G s, precum și interacțiunea dintre helixul Helix 8 al receptorului și capătul N-terminal al lui G 1, sunt principalele interfețe de interacțiune dintre receptor și proteina Gs. Acest aminoacid „NPGQ” foarte conservat din GPCR-urile din clasa B și interfața sa de interacțiune cu G-urile dezvăluie în continuare mecanismul universal de activare a GPCR-urilor din clasa B.