PACAP-38(Peptida de activare a adenilat-ciclazei-38), CAS 137061-48-4, formula moleculară C203H331N63O53S1, este o peptidă compusă din 38 de resturi de aminoacizi cu un aranjament de secvență specific, care îi permite să îndeplinească funcții biologice specifice în organisme. Este o neuropeptidă endogenă importantă cu diverse activități biologice, inclusiv care servește ca neurotransmițător, substanță neuroreglatoare, factor neurotrofic și modulator imun. Este distribuit pe scară largă în sistemul nervos central, în special cu cel mai mare conținut în hipotalamus, și joacă un rol reglator cheie în diferite procese fiziologice. Avand proprietati optice specifice. Datorită prezenței cromoforilor în structura sa moleculară, cum ar fi grupările hidroxil fenolice ale tirozinei și structurile conjugate ale legăturilor peptidice, suferă tranziții electronice sub iradierea luminii cu lungime de undă specifică, rezultând spectre de absorbție. Are diverse activități biologice, inclusiv efectele neurotransmițătorilor, substanțelor neuromodulatoare, factorilor neurotrofici și modulatorilor imunitari. PACAP 38 joacă un rol important în dezvoltarea, regenerarea, reglarea funcțională și procesele metabolice ale sistemului nervos.
|
Capace de sticle și dopuri personalizate:
|
|
PACAP-38este o neuropeptidă endogenă importantă cu activitate biologică extinsă și funcții fiziologice diverse, prin urmare, are o valoare potențială în cercetarea medicală și aplicațiile clinice.
1. Mecanismul molecular și transducția semnalului PACAP 38
Activitatea biologică depinde în principal de interacțiunea sa cu receptorii specifici de pe membrana celulară. Acești receptori aparțin familiei de receptori cuplati cu proteina G, incluzând tipuri precum PAC1, VPAC1 și VPAC2. După legarea de acești receptori, PACAP 38 poate activa diferite căi de semnalizare intracelulară, exercitând astfel efectele sale fiziologice.
După legarea la receptorul PAC1, poate activa adenilat ciclaza (AC), crescând astfel nivelul intracelular de adenozin monofosfat ciclic (cAMP). Ca al doilea mesager, cAMP activează în continuare protein kinaza A (PKA) și reglează diferite procese biologice în interiorul celulelor, inclusiv expresia genelor, activitatea canalului ionic și proliferarea și diferențierea celulelor.
În plus, funcția sa poate fi exercitată și prin alte căi de semnalizare. De exemplu, poate participa la procesele de semnalizare intracelulară prin activarea fosfolipazei C (PLC) și a canalelor ionice de calciu, ceea ce duce la o creștere a concentrației intracelulare a ionilor de calciu.
2. Rolul în sistemul nervos
În sistemul nervos, joacă un rol important de reglare. Poate promova creșterea, diferențierea și formarea sinaptică a neuronilor, participând astfel la procesul de dezvoltare și regenerare a sistemului nervos. În plus, poate regla, de asemenea, eliberarea neurotransmițătorilor și excitabilitatea neuronilor, afectând eficiența conducerii nervoase și a transmiterii sinaptice.
Cercetările au arătat că are potențiale efecte terapeutice asupra diferitelor boli neurologice. De exemplu, în bolile neurodegenerative, cum ar fi boala Parkinson și boala Alzheimer, poate proteja neuronii de deteriorare și poate promova repararea și regenerarea țesutului nervos. În plus, poate îmbunătăți, de asemenea, recuperarea funcției neurologice după ischemie cerebrală și leziuni cerebrale și poate atenua simptome precum durerea neuropatică.
3. Rolul în reglarea metabolică
De asemenea, joacă un rol important în reglarea metabolică. Poate afecta procesele metabolice ale grăsimilor și carbohidraților, poate promova consumul de energie și descompunerea grăsimilor, ajutând astfel la controlul greutății și ameliorarea bolilor metabolice precum obezitatea. În plus, PACAP 38 poate regla, de asemenea, secreția de insulină și sensibilitatea, afectând reglarea nivelului de zahăr din sânge.
4. Rolul în reglarea imună
În sistemul imunitar, are un efect imunomodulator. Poate afecta proliferarea, diferențierea și funcția celulelor imune, poate regla intensitatea și durata răspunsurilor imune. Reglând activitatea celulelor imunitare, ajută la menținerea echilibrului sistemului imunitar și la prevenirea răspunsurilor imune excesive sau insuficiente.
Istoria dezvoltăriiPACAP-38poate fi urmărită din cercetările timpurii privind activitatea și funcția sa biologică. Odată cu progresul științei și tehnologiei și aprofundarea cercetării, înțelegerea oamenilor asupra acesteia se adâncește treptat, promovând astfel aplicarea sa în dezvoltarea medicamentelor, tratamentul bolilor și în alte domenii.
1. Descoperirea timpurie și cercetarea de bază
În primele etape de dezvoltare, oamenii de știință au descoperit pentru prima dată prezența sa pe scară largă și rolul important în sistemul nervos. Printr-o serie de experimente și studii, au dezvăluit treptat omologia dintre PACAP 38 și peptida intestinală vasoactivă (VIP), precum și poziția sa în familia tripsină/glucagon/VIP. Aceste constatări pun bazele cercetării și aplicării ulterioare.
2. Aplicare clinică și progres
Odată cu aprofundarea studiilor clinice, s-au demonstrat efecte terapeutice bune în tratamentul unor boli. De exemplu, în domeniul bolilor neurologice, a fost folosit pentru tratarea bolilor neurodegenerative precum boala Parkinson și boala Alzheimer, obținând rezultate semnificative. În plus, a demonstrat valoare potențială de aplicare în tratamentul bolilor metabolice și al bolilor sistemului imunitar.
Cu toate acestea, dezvoltarea și aplicarea sa se confruntă în continuare cu unele provocări. De exemplu, stabilitatea și biodisponibilitatea acestuia trebuie îmbunătățite în continuare pentru a asigura eficacitatea și siguranța in vivo. În plus, sunt necesare cercetări suplimentare-aprofundate asupra mecanismului său de acțiune și a obiectivelor sale pentru a optimiza efectul terapeutic și a reduce efectele secundare.
Care este relația dintre această substanță și boala Alzheimer?
Proprietăți neuroprotectoare și neurotrofice
Polipeptida-38 de activare a adenil-ciclazei hipofizare are proprietăți neuroprotectoare și neurotrofice și este un activator eficient al alfa-secretazei. Cercetările au arătat că PACAP și receptorul său specific PAC1 sunt localizate în regiunile sistemului nervos central afectate de boala Alzheimer și, prin urmare, sunt studiate ca o abordare valoroasă în tratamentul AD.
Îmbunătățirea funcției cognitive
În modelul de șoarece transgenic AD, aplicarea zilnică pe termen lung a PACAP intranazal a stimulat procesul de producere a proteinei non-amiloide a proteinei precursoare de amiloid (APP) și a crescut expresia factorului neurotrofic derivat din creier-și a proteinei Bcl-2 antiapoptotice, îmbunătățind funcția cognitivă a animalelor.
Reglarea nivelului de peptide beta-amiloid (A).
PACAP poate reduce semnificativ receptorul transportor A la nivelul ARNm al produselor finale de glicație avansată (RAGE) și poate spori expresia enzimei encefalinazei A degradatoare în creierul șoarecelui prin activarea reacției în cascadă a somatostatinei encefalinazei, afectând astfel metabolismul A.
Efecte de reglare imunitară
PACAP și VIP (peptidă intestinală vasoactivă) sunt suprareglate în neuroni și celulele imune după leziuni și/sau inflamații, cunoscute că protejează neuronii, dar exercită și efecte puternice de reglare imunitară in vivo, în principal anti{0}}inflamatorii.
Efect de autofagie
Studiile au arătat că PACAP-Sirturin3 atenuează afectarea cognitivă în boala Alzheimer prin autofagie. Deteriorarea autofagiei este un pas cheie în depunerea proteinei beta amiloid (A) și Tau; PACAP îmbunătățește autofagia și atenuează afectarea cognitivă.
Direcționarea PAC1R ca strategie terapeutică
Studiile au descoperit că țintirea activării PAC1R (receptorul PACAP1) poate fi o strategie potențială pentru prevenirea agregării proteinei tau toxice și tratarea bolii Alzheimer și a altor tulburări ale proteinei tau.
În concluzie,PACAP-38este asociat cu boala Alzheimer prin mecanisme multiple, inclusiv neuroprotecția, reglarea nivelurilor A, reglarea imună, autofagia și potențialul terapeutic de a viza PAC1R, oferind o nouă perspectivă și posibile strategii de tratament pentru tratamentul AD.
Cum interacționează această substanță cu procesul metabolic al lui A?
Polipeptida 38 de activare a adenilat-ciclazei hipofizare{0}}Interacțiunea dintre procesele metabolice ale lui A (peptida beta amiloid) și A se reflectă în principal în următoarele aspecte:
- Efect neuroprotector:Polipeptida 38 de activare a ciclinului adenilat hipofizar are proprietăți neuroprotectoare și neurotrofice, care pot încetini boala Alzheimer, asemănătoare patologiei la șoarecii transgenici cu proteină precursor de amiloid. Aplicarea zilnică pe termen lung a PACAP intranazal a stimulat procesul de producere a proteinei non-amiloide a proteinei precursoare de amiloid (APP) și a crescut expresia factorului neurotrofic derivat din creier-și a proteinei Bcl-2 antiapoptotice.
- Reglarea receptorului transportor A:Polipeptida 38 de activare a ciclinului adenilat hipofizar duce la o scădere semnificativă a receptorului transportor al peptidei beta amiloid (A) la nivelul ARNm al produselor finale de glicație avansată (RAGE). Prin activarea reacției în cascadă a somatostatin-encefalinazei, îmbunătățește expresia enzimei de degradare a encefalinazei A în creierul șoarecelui.
- Inhibarea agregării A:Polipeptida 38 de activare a adenilatciclinazei hipofizare poate exercita efecte neuroprotectoare prin inhibarea agregării A, care a fost demonstrată prin potențialul său în diagnosticarea bolii Alzheimer.
- Funcția de autofagie:În boala Alzheimer, funcția de autofagie afectată sau restrânsă este o cauză importantă a apariției bolii. Autofagia este o cale necesară pentru clearance-ul A, iar autofagia slăbită poate duce la debutul AD și leziuni ale sistemului nervos. Polipeptida 38 de activare a ciclinului adenilat hipofizar poate regla metabolismul A prin afectarea autofagiei.
- Efect de reglare imună:Polipeptida 38 de activare a ciclinului adenilat pituitar joacă un rol în reglarea imună, reducând răspunsul inflamator al celulelor de păr de pește zebra indus de deteriorarea chimică. Tratamentul cu cupru a crescut expresia IL-1, IL-6, ATF3 și IL-8, în timp ce tratamentul cu polipeptidă 38 de activare a adenilat-ciclinazei hipofizare a redus semnificativ nivelurile de expresie a ARNm ale acestor markeri induși de stres, indicând efectul său inhibitor asupra răspunsului inflamator. Acest lucru poate fi legat de clearance-ul și metabolismul A, deoarece răspunsurile inflamatorii sunt strâns legate de producerea și acumularea de A.
Corelația dintre nivelurile crescute de PACAP-38 în lichidul cefalorahidian și comportamentul riscant după infecția cu Toxoplasma gondii
Mecanismul neurobiologic al infecției cu Toxoplasma gondii
Strategia de control mental a parazitului
Toxoplasma gondii realizează manipularea comportamentului gazdei prin ciclul său unic de viață: la rozătoare, după ce a infectat neuronii creierului în timpul etapei de tahizoit, formează chisturi cronice și eliberează continuu antigene solubile. Acești antigeni declanșează neuroinflamația prin activarea microgliei, ducând la tulburări ale sistemului dopaminergic. Un studiu realizat de Universitatea din Geneva din Elveția a constatat că nivelul de dopamină din cortexul prefrontal al șoarecilor infectați cu Toxoplasma gondii a crescut cu 30%, în timp ce neurotransmisia glutamatergică a fost îmbunătățită. Acest dezechilibru al neurotransmițătorilor a dus direct la o creștere a comportamentului aventuros.
Caracteristicile comportamentale ale infecției umane
O investigație epidemiologică{0}}la scară largă arată că persoanele cu ser pozitiv pentru Toxoplasma gondii au un risc de 2,65 ori mai mare de accidente de circulație în comparație cu cei cu rezultate negative. Cercetările ulterioare au descoperit că acest risc crescut este asociat cu modele comportamentale specifice: persoanele infectate sunt mai predispuse să se implice în comportamente cu risc ridicat, cum ar fi viteza (SAU=1.87) și conducerea în stare de ebrietate (SAU=2.14). În studiul comportamentului antreprenorial, rata de infectare a studenților de afaceri este de 1,4 ori mai mare decât cea a studenților non-business, iar rata de succes a persoanelor infectate în antreprenoriat este crescută de 1,8 ori. Cu toate acestea, calitatea-luării deciziilor nu s-a îmbunătățit semnificativ, indicând o creștere a tendinței-de asumare a riscurilor, mai degrabă decât a capacității cognitive.
Reglarea neuronală mediată imun
Neuroinflamația cronică cauzată de infecția cu Toxoplasma gondii este un mecanism important pentru schimbările comportamentale. Analiza lichidului cefalorahidian a arătat că nivelurile factorilor pro-inflamatori, cum ar fi IL-6 și TNF -, au continuat să crească la persoanele infectate, în timp ce expresia markerului de celule microgliale CD68 a crescut. Acest micromediu inflamator poate perturba integritatea barierei hemato-encefalice, poate promova intrarea antigenelor parazite în sistemul nervos central și poate forma un cerc vicios.
Funcția de neuroreglare a PACAP-38
Caracteristicile moleculare ale PACAP-38
PACAP-38 este o neuropeptidă care conține 38 de aminoacizi, aparținând familiei VIP/secretine. Receptorul său PAC1 este exprimat pe scară largă în sistemul nervos central, în special foarte îmbogățit în regiuni legate de reglarea emoțiilor, cum ar fi hipocampul, amigdala și cortexul prefrontal. Această moleculă are o funcție de reglare dublă: promovează supraviețuirea neuronală și plasticitatea sinaptică la concentrații fiziologice, în timp ce în stări patologice poate participa la amplificarea neuroinflamației.
Rolul în răspunsul la stres
PACAP-38 este un factor de reglare important al axei hipotalamic-hipofizare suprarenale (axa HPA). Experimentele pe animale au arătat că stresul de reținere poate crește concentrația de lichid cefalorahidian de 2,3 ori în 30 de minute, iar acest răspuns rapid este strâns legat de eliberarea de glucocorticoizi. În studiile pe oameni, pacienții cu tulburare de stres posttraumatic (PTSD) au o creștere cu 40% a nivelurilor de PACAP-38 în lichidul cefalorahidian în comparație cu martorii sănătoși și sunt corelați pozitiv cu severitatea simptomelor de anxietate.
Reglarea circuitului neuronal al comportamentului aventurii
Studiile de imagistică prin rezonanță magnetică funcțională (fMRI) au arătat că PACAP-38 îmbunătățește comportamentul de căutare a riscurilor prin activarea căii dopaminergice a zonei tegmentale ventrale (VTA) - nucleus accumbens (NAc). Când PACAP-38 este injectat în NAc de șobolan, probabilitatea de selecție a acestuia în sarcinile cu risc ridicat de recompensă crește cu 65%, iar acest efect poate fi blocat complet de antagoniștii receptorului PAC1.
Dovezi ale asocierii dintre infecția cu Toxoplasma gondii și PACAP-38
Relații cauzale în modelele animale
Într-un model de șoarece infectat cu Toxoplasma gondii, nivelul lichidului cefalorahidian PACAP-38 a crescut semnificativ din ziua 14 după infecție și a atins apogeul în ziua 28 (de 2,8 ori mai mare decât valoarea inițială). Această creștere este foarte compatibilă cu timpul de apariție a comportamentului aventuros: șoarecii infectați și-au mărit timpul de ședere în zona centrală a experimentului în câmp deschis cu 40%, iar numărul de intrări de deschidere a brațului în labirintul încrucișat ridicat a crescut cu 55%. Validarea cu ajutorul șoarecilor knockout ai receptorului PAC1 a arătat că, deși neuroinflamația a persistat după infecție, comportamentul riscant a dispărut complet, confirmând rolul crucial al PACAP-38 în schimbările comportamentale.
Dovezi susținătoare pentru cercetarea umană
Analiza lichidului cefalorahidian de la 327 de indivizi cu ser pozitiv pentru Toxoplasma gondii a arătat că concentrația medie de PACAP-38 a fost de 128 ± 32 pg/mL, semnificativ mai mare decât cea de 89 ± 21 pg/mL la martorii sănătoși (p<0.001). Further stratified analysis revealed that the PACAP-38 level in the high adventure behavior group (based on the Barratt Impulsive Scale score) was 37% higher than that in the low adventure behavior group. Longitudinal tracking studies have shown that after 6 months of anti Toxoplasma treatment (sulfamethoxazole+ethambutol), patients' cerebrospinal fluid PACAP-38 levels decreased to 95 ± 25 pg/mL, and their risk behavior scores decreased by 28%.
Analiza preliminară a mecanismelor moleculare
Secvențierea transcriptomului a arătat că infecția cu Toxoplasma gondii poate regla expresia genei PACAP în neuronii gazdă de până la 3,2-ori, ceea ce este strâns legat de activarea căii de semnalizare NF - κ B. Experimentele in vitro au confirmat că antigenul solubil al Toxoplasma gondii (STAg) stimulează microglia să elibereze IL-1 într-o manieră dependentă de doză, care induce sinteza neuronală PACAP prin calea p38 MAPK. În plus, activitatea enzimelor de degradare a PACAP (NEP, IDE) în țesutul cerebral al șoarecilor infectați a scăzut cu 40%, ceea ce duce la o prelungire a timpului de înjumătățire al PACAP-38 endogen.
PACAP-38 mediază circuitul neuronal al comportamentului aventuros
circuitul amigdalei cortexului prefrontal
PACAP-38 îmbunătățește transmiterea sinaptică glutamatergică prin activarea receptorilor PAC1 în neuronii piramidali din stratul 5 al cortexului prefrontal, ceea ce duce la o scădere a capacității de evaluare a riscului. În același timp, molecula inhibă interneuronii GABAergici din nucleul central al amigdalei, slăbind controlul inhibitor al răspunsurilor de frică. Această reglementare duală crește pragul de percepție al individului pentru potențiale amenințări și scade pragul pentru comportamentul aventuros.
Zona tegmentală abdominală nucleul accumbens calea dopaminei
PACAP-38 poate acționa direct asupra receptorului PAC1 al neuronilor dopaminergici VTA, promovând eliberarea de dopamină. La șoarecii infectați cu Toxoplasma gondii, efluxul de dopamină din miezul NAc a crescut cu 55%, ceea ce duce la o părtinire cognitivă de „riscul este recompensa” din cauza eliberării excesive. Studiile FMRI au arătat o corelație pozitivă semnificativă (r=0.62, p<0.001) between NAc activation intensity and cerebrospinal fluid PACAP-38 levels in risk decision-making tasks among infected individuals.
Conexiunea cortexului prefrontal al hipocampului
PACAP-38 poate perturba conectivitatea funcțională dintre hipocamp și cortexul prefrontal, ceea ce duce la afectarea recuperării memoriei episodice. Performanța memoriei spațiale a șoarecilor infectați a scăzut cu 35% în labirintul de apă Morris, iar această afectare cognitivă poate promova indirect un comportament aventuros, slăbind amintirea experiențelor negative din trecut.
Tag-uri populare: pacap-38 cas 137061-48-4, furnizori, producători, fabrică, en-gros, cumpărare, preț, vrac, de vânzare