Capsula de furosemid

Diagrama de fază pseudo-ternară determină regiunea optimă pentru formarea auto-microemulsiei prin reprezentarea grafică a relației proporționale tridimensionale dintre agenți tensioactivi, co-agenți tensioactivi și faza uleioasă. Folosind furosemidul ca medicament model, a fost construită o diagramă de fază utilizând Cremophor RH40 (surfactant), Transchtol P (cosurfactant) și MCT (fază uleioasă). S-a constatat că atunci când raportul de masă dintre surfactant și co-surfactant a fost de 2:1 și faza uleioasă a reprezentat 15%, sistemul poate forma microemulsii stabile cu o dimensiune a particulelor.<50nm and an emulsification time<1 minute.

Modelul dinamic de stomac prezice caracteristicile de eliberare in vivo ale SMEDS prin simularea gradientului de pH, hidroliza enzimatică și peristaltismul mecanic al tractului gastrointestinal. Cercetările au arătat că sistemul de auto-microemulsie al furosemidului se poate dispersa rapid în sucul gastric (pH 1,2), formând microemulsii cu o dimensiune a particulei de aproximativ 40 nm; După intrarea în intestinul subțire (pH 6,8), faza lipidică este hidrolizată în micelii mixte de lipaza pancreatică și sărurile biliare, promovând în continuare absorbția medicamentului. Validarea modelului dinamic arată că sistemul poate crește ASC0-6h a furosemidului la 34,5 ori mai mult decât a suspensiei.

Metodologia suprafeței de răspuns analizează efectele raportului lipidic, concentrației surfactantului și procesului de preparare asupra performanței formulării prin modelare statistică, realizând optimizarea multi-obiectivă. De exemplu, utilizând solubilitatea, dimensiunea particulelor și rata de eliberare a furosemidului ca valori de răspuns, a fost utilizat designul Box Behnken pentru a optimiza formula. S-a constatat că atunci când raportul fazei uleioase a fost de 18% și raportul agent tensioactiv: co surfactant a fost 3:1, performanța generală a sistemului a fost optimă, iar biodisponibilitatea a fost crescută de 5,2 ori.

P-glicoproteina (P{-gp), ca pompă de eflux dependentă de ATP, poate pompa medicamente intracelulare și poate reduce eficiența absorbției. Agenții tensioactivi din SMEDDS, cum ar fi polisorbatul 80, se pot lega competitiv de P-gp și inhiba funcția de eflux. Cercetările au arătat că atunci când concentrația de polisorbat 80 este mai mare sau egală cu 5%, coeficientul de permeabilitate aparent (Papp) al furosemidei în modelul celular Caco-2 crește de 2,3 ori, indicând faptul că inhibarea P-gp este unul dintre mecanismele cheie pentru îmbunătățirea biodisponibilității.

Joncțiunile strânse dintre celulele epiteliale intestinale reprezintă principala barieră pentru absorbția medicamentelor. Surfactanții din SMEDDS pot îmbunătăți permeabilitatea de bypass celular prin reglarea expresiei proteinelor de joncțiune strânsă, cum ar fi Claudin-1 și Occludin. De exemplu, modelul de celule Caco-2 tratat cu Cremophor RH40 a arătat o creștere de 1,8 ori a expresiei proteinei de joncțiune strânsă și o creștere semnificativă a fluxului transmembranar al furosemidului.

Lipidele pot stimula producerea de chilomicroni în intestin, activând căile de transport limfatic. Cercetările au arătat că după administrarea orală a sistemului de microemulsie furosemidă, concentrația medicamentului în lichidul limfatic ajunge la 60% din cea a administrării intravenoase, în timp ce tabletele tradiționale detectează doar urme de medicamente, ceea ce indică faptul că transportul limfatic este mecanismul de bază pentru îmbunătățirea biodisponibilității.

Enzima citocromului P450 (CYP3A4) din intestin poate metaboliza furosemidul și poate reduce activitatea acestuia. Faza lipidică (cum ar fi MCT) din SMEDDS poate proteja medicamentele de hidroliza enzimatică prin formarea de micelii mixte. Studiile in vitro au arătat că sistemul de auto-microemulsie bazat pe MCT poate reduce rata metabolică a furosemidului cu 70% și poate îmbunătăți semnificativ stabilitatea acestuia in vivo.