Shaanxi BLOOM Tech Co., Ltd. este unul dintre cei mai experimentați producători și furnizori de pulbere de citrat de enclomifen din China. Bine ați venit la pudra de citrat de enclomifen de înaltă calitate, în vrac, de vânzare aici din fabrica noastră. Sunt disponibile servicii bune și preț rezonabil.
Pudră de citrat de enclomifen, cunoscut și sub numele de citrat de clomifen, este un compus organic, CAS 7599-79-3, Formula chimică este C32H36ClNO8. Pulbere solidă albă până la aproape albă, cu gust amar. Forma sa cristalină anhidră a fost demonstrată în testul de stabilitate termică că are o temperatură de debut al descompunere de 218 ± 3 grade C (determinată prin calorimetrie de scanare diferențială) și trebuie procesată sub control al temperaturii. Puțin solubil în etanol, cloroform, triclormetan și apă, nu este solubil în eter. Solubilitatea în soluție tampon fosfat (pH 7,4) este de numai 0,12 mg/mL, în timp ce în acid clorhidric 0,1 N (pH 1,2), solubilitatea crește la 52,3 mg/mL, indicând o dependență semnificativă de pH a solubilității sale. Folosit în principal ca medicament anti-estrogen, este utilizat pentru a trata bolile ginecologice, cum ar fi sângerarea uterină funcțională, sindromul ovarului polichistic, tulburările menstruale și amenoreea indusă de medicamente.
Produsul nostru
Citrat de enclomifen COA
Pudră de citrat de enclomifeneste un modulator selectiv al receptorului de estrogen (SERM), al cărui ingredient activ este izomerul E-(structura trans) al clomifenului. Are un efect pur antagonist al estrogenului și este utilizat pe scară largă în tratamentul hipogonadismului masculin. Sinteza sa trebuie să ia în considerare selectivitatea stereo, controlul purității și fezabilitatea industrială. Următoarele oferă o analiză detaliată din trei dimensiuni: metoda clasică de sinteză în mai multe-etape, procesul de optimizare cu un singur solvent și tehnologia de control al morfologiei cristalelor.
Metoda clasică de sinteză în mai multe-etape: cale stereoselectivă bazată pe reacția Horner Wadsworth Emmons
1. Mecanismul de reacție și pregătirea sistemului intermediar
Calea sintetică clasică începe cu 4-hidroxiacetofenona și N - (2-cloretil) - dietilamină și construiește molecula țintă prin două reacții cheie:
Pasul 1: Sinteza intermediarilor fenol eter
4-Hidroxiacetofenona suferă o reacție de substituție nucleofilă cu N - (2{-cloretil) - dietilamină în condiții alcaline (cum ar fi K2CO3/DMF) pentru a produce 4- (2-dietilaminoetoxi) acetofenonă. Reacția trebuie controlată la o temperatură de 60-80 de grade pentru a evita formarea de produse secundare, cu un randament de aproximativ 85%.
Pasul 2: Reacția Horner Wadsworth Emmons (HWE).
Intermediarii eter fenolici și fosfonatul de clorură de dimetil (benzil) sunt deprotonați în THF prin NaH pentru a genera fosforil carbanioni, care apoi sunt supuși adiției stereoselective cu grupări aldehide pentru a forma structuri E-olefine. Reacția trebuie efectuată la o temperatură scăzută de -78 grade pentru a suprima formarea izomerului Z-, iar proporția finală a izomerului E- poate ajunge la peste 95%. Post-tratamentul este separat prin cromatografie pe coloană, cu un randament total de aproximativ 60-65%.
2. Optimizarea procesului și controlul impurităților
Selectarea solventului:
THF, ca solvent polar non-proton, poate dizolva eficient reactanții și poate stabiliza intermediarii de ioni carbon negativi. Solvenții alternativi, cum ar fi dioxanul, pot duce la o scădere cu 30% a vitezei de reacție.
Mecanism de control stereoscopic:
Efectul de volum al reactivului fosforil promovează anionul de carbon să atace gruparea aldehidă într-o conformație trans, iar structura izomerului E-este confirmată prin monitorizarea constantei de cuplare a legăturii duble (J=15-16 Hz) prin ¹ H RMN.
Sursa de impurități:
Izomerul Z-(zuclomifenul) este principala impuritate, iar conținutul său trebuie controlat la<2% through optimization of crystallization conditions (such as ethyl acetate/n-hexane mixed solvent).
Produsele noastre
Proces de optimizare cu un singur solvent: sinteză eficientă în sistem diclormetan
1. Puncte de inovare tehnologică
Ca răspuns la sistemul complex de solvenți și la problemele obositoare de post-procesare ale rutei clasice, metoda cu un singur solvent folosește diclormetan (DCM) ca mediu de reacție pentru a realiza o sinteză „un singur vas”:
Conditii de reactie:
Se amestecă 4-hidroxiacetofenona, reactivul fosforil și NaH în DCM, reacționează la -40 de grade timp de 12 ore, generează ioni carbon negativi in situ și se adaugă direct, eliminând etapa intermediară de separare.
Îmbunătățirea randamentului:
Metoda cu un singur solvent crește randamentul total la 70-75%, ceea ce este cu 10-15 puncte procentuale mai mare decât metoda clasică, reducând în același timp utilizarea solventului cu 40%.
Controlul purității:
Prin controlul temperaturii de reacție (-40 de grade față de -78 de grade din metoda clasică), conținutul de izomer Z poate fi stabilizat la<1.5%, meeting pharmaceutical standards.
2. Adaptabilitate industrială
Cerințe de echipare:
Sistemul DCM necesită utilizarea unui reactor antiexploziv-și este echipat cu un sistem de răcire cu circulație la temperatură joasă-. Investiția inițială este cu 15% mai mare decât ruta clasică, dar costul de operare-pe termen lung este redus cu 20%.
Avantaje de mediu:
Rata de recuperare a DCM poate ajunge la 90%, reducând semnificativ emisiile de lichid rezidual în comparație cu sistemul THF (rata de recuperare de 75%), în conformitate cu principiile chimiei ecologice.
Verificarea cazului:
O companie farmaceutică a folosit o metodă cu un singur solvent pentru a produce citrat de enclomifen, cu randamentul unui singur lot crescut de la 50 kg la 80 kg, iar puritatea HPLC a rămas stabilă la peste 99,5%.
Tehnologia de control al morfologiei cristalului: cristale în formă de ac și stabilitatea procesului
1. Influența morfologiei cristalului asupra formulărilor
Există diferite forme cristaline de citrat de enclomifen, printre care cristalul în formă de ac are o fluiditate și o compresibilitate mai bune, potrivite pentru umplerea capsulelor:
Traditional crystallization defects: The classic ethyl acetate/ethanol mixed solvent crystallization method is prone to generating block shaped crystals, resulting in poor powder flowability (angle of repose>45 de grade), necesitând adăugarea de ajutoare suplimentare de curgere.
Advantages of needle shaped crystals: By adjusting the solvent ratio (such as ethyl acetate/water=85:15) and crystallization temperature (5-10 ℃), needle shaped crystals with a length to diameter ratio>5 poate fi obținut, iar unghiul de repaus poate fi redus la sub 35 de grade, îndeplinind direct cerințele pentru umplerea capsulei.
2. Puncte cheie ale controlului procesului
Cererea solventului: Sistemul de acetat de etil/apă este mai predispus să formeze cristale în formă de ac decât sistemul de acetonă/apă, iar timpul de cristalizare este redus cu 50% (de la 24 ore la 12 ore).
Controlul gradientului de temperatură: adoptarea unei metode de răcire programată (de la 25 la 5 grade) pentru a evita suprarăcirea locală care provoacă distorsiuni cristaline.
Verificarea stabilității: Calorimetria de scanare diferențială (DSC) a fost utilizată pentru a confirma că cristalele în formă de ac erau de tip amorf de tip I și nu a avut loc nicio transformare a cristalului în decurs de 6 luni în testul de stabilitate accelerată (40 grade / 75% RH).
Controlul calității și standardele
1. Atribut critic de calitate (CQA)
Puritate:
Detectarea HPLC arată că conținutul de enclomifen este mai mare sau egal cu 99%, iar izomerul Z-este mai mic sau egal cu 1%.
Forma de cristal:
Difracția cu raze X-(XRD) confirmă că nu există nicio formă cristalină în tipul I.
Solvent rezidual:
Detectarea GC a reziduului de diclormetan Mai puțin sau egal cu 600 ppm (standard ICH Q3C).
2. Metode de analiză
Condiții HPLC:
Coloană C18 (4,6 × 150 mm, 5 μm), fază mobilă de acetonitril/apă (60:40), lungime de undă de detecție de 254 nm.
Parametri XRD:
Radiație Cu K, interval de scanare 5 grade -40 grade (2 θ), dimensiunea pasului 0,02 grade.
Pudră de citrat de enclomifen, ca modulator selectiv al receptorului de estrogen (SERM), prezintă reactivitate chimică în primul rând în termeni de fotosensibilitate, proprietăți redox, comportament de descompunere termică și solubilitate dependentă de pH.
Unitatea de tristiren (C6H ₅ - CH{=CH{-C6H4{-O {-) din moleculă are un sistem de electroni π - conjugați și este predispusă la fotoizomerizare sub iradiere cu lumină ultravioletă (250{11}}40 nm). Experimentele au arătat că izomerul său E se poate transforma parțial în izomerul Z (zuclomifen) sub lumină de 365 nm, ceea ce duce la o scădere a activității. Această reacție fotochimică necesită protecție strictă împotriva luminii. În producția industrială, sticlele de sticlă chihlimbar trebuie folosite pentru ambalare și depozitate într-un mediu întunecat la 4 grade pentru a preveni generarea de produse de fotodegradare (cum ar fi derivații fenolici).
Structura aminei terțiare (- N (CH2CH3) 2) din moleculă îi conferă activitate redox. În prezența oxidanților puternici precum peroxidul de hidrogen și permanganatul de potasiu, aminele terțiare pot fi oxidate la oxizi de azot (R3N → O), însoțite de transfer de electroni pentru a genera intermediari de radicali liberi. De exemplu, într-o soluție tampon de fosfat cu pH 7,4, un randament de oxid de azot de 15% poate fi atins în 30 de minute prin reacția a 0,1 mM cu 10 mM H2O2. Această reacție de oxidare poate duce la inactivarea medicamentului, iar antioxidanții (cum ar fi vitamina C) trebuie adăugați la formulare pentru a o stabiliza.
Prin măsurarea calorimetriei cu scanare diferențială (DSC), forma cristalină anhidră a citratului de enclomifen începe să se descompună la 218 ± 3 grade, eliberând gaze toxice precum CO, CO2 și NO. Procesul de descompunere este împărțit în două etape:
Descompunere de ordinul întâi (218-250 grade): decarboxilarea parțială a citratului produce radicali liberi intermediari de enclomifen.
Secondary decomposition (>250 de grade): Cadrul stirenului este rupt, formând fragmente mici de molecule, cum ar fi fenolul și clorobenzenul.
Uscarea industrială necesită un control al temperaturii mai mic sau egal cu 80 de grade pentru a evita descompunerea termică. Testul de stabilitate accelerată (40 grade/75% RH) a arătat o scădere a purității de<0.5% within 6 months, demonstrating its thermal stability during storage at room temperature.
Solubilitatea se modifică semnificativ cu pH:
Condiții acide (pH 1,2, 0,1 N HCl): solubilitatea atinge 52,3 mg/mL, datorită protonării ionilor de citrat (C6H ₅ O ₇³ ⁻) pentru a forma H3C6H ₅ O ₇, slăbind legătura ionică cu enclomifenul.
Condiții neutre (pH 7,4, soluție tampon fosfat): Solubilitatea este de numai 0,12 mg/mL, deoarece deprotonarea ionilor de citrat crește interacțiunile ionilor.
Această dependență de pH duce la eliberarea rapidă în mediul acid gastric, cu o biodisponibilitate de 80%, în timp ce absorbția intestinală este limitată. Tehnologia de acoperire enterică trebuie utilizată în formulare pentru a optimiza locul de absorbție.
Izomerul său E-menține stabilitatea conformațională prin efectul de obstacol steric. În unitatea tristiren, atomul de clor (Cl) formează forțe van der Waals cu inelul benzenic adiacent, inhibând izomerizarea Z-. Cristalografia cu raze X arată că unghiul diedric (C{-C{=C{-C) al izomerului E-este de 165 de grade , aproape de o configurație plană, în timp ce izomerul Z{- este de 35 de grade . Această rigiditate tridimensională îl face mai puțin predispus la izomerizare în sânge, cu un timp de înjumătățire-de până la 10 ore.
Grupările de acid carboxilic (- COOH) și aminele terțiare din molecula de citrat de Enclomifen pot forma chelați cu ioni metalici divalenți (cum ar fi Ca²⁺, Mg²⁺). În fluidele corporale simulate (conținând 1,5 mM Ca²⁺), solubilitatea acestuia scade cu 40%, ceea ce poate afecta absorbția medicamentului. Evitați utilizarea materialelor de umplutură care conțin calciu/magneziu în formulare și treceți la excipienți neutri, cum ar fi celuloza microcristalină.
Stabilizarea luminii: adăugarea a 0,1% dioxid de titan (TiO2) ca absorbant UV prelungește timpul de înjumătățire-de fotodegradare de la 2 ore la 24 de ore.
Protecție împotriva oxidării: Adăugați 0,05% galat de propil (PG) la formula capsulei pentru a reduce generarea de oxizi de azot cu 90%.
Ajustarea pH-ului: Un sistem tampon cu acid citric fosfat dihidrogenat de sodiu (pH 4,5) este utilizat pentru a echilibra solubilitatea și stabilitatea.
Reactivitatea chimică apulbere de citrat de enclomifeneste determinată de structura sa moleculară și trebuie controlată prin măsuri precum evitarea luminii, controlul temperaturii, ajustarea pH-ului și adăugarea de stabilizatori. Cercetările viitoare se pot concentra pe dezvoltarea unor forme cristaline mai stabile (cum ar fi eutectice) sau a derivaților noi pentru a le îmbunătăți și mai mult stabilitatea chimică.
Tag-uri populare: pudră de citrat de enclomifen, furnizori, producători, fabrică, en-gros, cumpărare, preț, vrac, de vânzare