4-hidroxitamoxifen, cunoscută chimic ca N - (4-hidroxifenil) -2-nitrofenilacilamidă, este un medicament antiestrogen nesteroidian sintetizat artificial. Este o pulbere cristalină albă sau aproape albă, aproape inodoră și inodoră. Stabil la lumină, căldură și umiditate, dar poate provoca descompunerea în condiții de temperatură și lumină ridicate. Este acid cu un pKa de 6,6. Are reductibilitate și poate fi oxidat de oxidanți precum peroxidul de hidrogen. Este un medicament anti-estrogen nesteroidian, utilizat pe scară largă pentru a trata cancerul de sân și pentru a preveni reapariția cancerului de sân. În plus, este, de asemenea, utilizat pentru a trata bolile dependente de estrogen, cum ar fi endometrioza, fibromul uterin și chisturile ovariene, precum și bolile ginecologice, cum ar fi sindromul ovarului polichistic. Vă rugăm să rețineți că produsele companiei noastre sunt utilizate numai în scopuri de cercetare experimentală.
|
|
|
|
Formula chimică |
C26H29NO2 |
|
Masa exactă |
387 |
|
Greutate moleculară |
388 |
|
m/z |
387 (100.0%), 388 (28.1%), 389 (2.7%), 389 (1.1%) |
|
Analiza elementară |
C, 80.59; H, 7.54; N, 3.61; O, 8.26 |
4-hidroxitamoxifen, cunoscut și sub numele de hidroxitamoxifen, este un medicament anti-estrogen nesteroidian, care este utilizat pe scară largă pentru a trata cancerul de sân și pentru a preveni reapariția cancerului de sân. În plus, este, de asemenea, utilizat pentru a trata bolile dependente de estrogen, cum ar fi endometrioza, fibromul uterin și chisturile ovariene, precum și bolile ginecologice, cum ar fi sindromul ovarului polichistic.
Tratamentul cancerului de sân
Este un medicament utilizat în mod obișnuit pentru tratamentul cancerului de sân, potrivit pentru pacienții cu cancer de sân cu receptori hormonali pozitivi. Inhibă creșterea celulelor tumorale prin legarea de receptorii de estrogeni, prevenind legarea acestora. În studiile clinice, s-a dovedit că poate reduce rata de recurență a cancerului de sân și poate îmbunătăți rata de supraviețuire a pacienților.
Prevenirea recidivei cancerului de sân
Pentru pacientele cu cancer de sân care au primit intervenții chirurgicale și chimioterapie, poate fi utilizat ca tratament adjuvant pentru a reduce riscul de recidivă. De asemenea, este utilizat pentru a trata pacientele cu cancer de sân-cu risc ridicat pentru a preveni metastazele la distanță.
Tratamentul endometriozei
Endometrioza este o boală ginecologică frecventă caracterizată prin simptome precum durere, infertilitate și chisturi ovariene. Poate atenua simptomele endometriozei și poate inhiba creșterea endometriozei prin inhibarea efectului estrogenului.
Tratamentul fibromului uterin și al chisturilor ovariene
De asemenea, poate fi utilizat pentru a trata fibromul uterin dependent de estrogen și chisturile ovariene. Reduce dimensiunea tumorilor și atenuează simptomele prin inhibarea efectului estrogenului.
Tratamentul sindromului ovarului polichistic
Sindromul ovarului polichistic este o boală endocrină ginecologică frecventă, caracterizată prin simptome precum infertilitate, menstruație neregulată, obezitate și hirsutism. Poate îmbunătăți simptomele sindromului ovarului polichistic și poate promova ovulația prin inhibarea efectului estrogenului.
În plus, 4 Hidroxitamoxifen a fost, de asemenea, utilizat pentru a studia efectele sale terapeutice combinate cu alte medicamente și pentru a explora aplicarea sa în tratamentul altor boli. Este un medicament important și joacă un rol important în tratamentul bolilor dependente de estrogen precum cancerul de sân, endometrioza, fibromul uterin, chistul ovarian și sindromul ovarului polichistic.
4-hidroxitamoxifenul, cunoscut și sub numele de OHT, este un compus cu activitate biologică semnificativă, în special joacă un rol important în cercetarea și tratamentul cancerului de sân. CAS 68047-06-3, formula sa moleculară este C26H29NO2 și greutatea sa moleculară este 387,51. Acest compus există de obicei sub formă de solid alb sau aproape alb și are un anumit interval de punct de topire (cum ar fi 105-107 grade C). In ceea ce priveste depozitarea, pentru a-i asigura stabilitatea si activitatea, se recomanda de obicei depozitarea lui intr-un mediu cu temperatura scazuta de 2-8 grade C.
Mecanism biochimic
Este un metabolit eficient al medicamentului pentru chimioterapie Tamoxifen. Tamoxifenul în sine este un medicament anti-estrogen nesteroidian, care este utilizat în principal pentru tratamentul adjuvant al cancerului de sân. În organism, tamoxifenul este metabolizat și transformat în acest produs, care prezintă o activitate mai eficientă de agonist/antagonist al estrogenului decât medicamentul părinte.
Mai exact, este un modulator selectiv al receptorului de estrogen (ER). Se poate lega de receptorii de estrogen, inhibând astfel legarea estrogenului de receptori și suprimând creșterea tumorii dependente de estrogen. În plus, are și activitate de activare a inhibitorilor de peroxidare a lipidelor membranare, ceea ce ajută la inhibarea în continuare a creșterii și răspândirii celulelor tumorale.
Pe lângă tratamentul și cercetarea cancerului de sân, acesta poate avea și alte utilizări potențiale. De exemplu, unele studii sugerează că poate avea efecte antioxidante și anti-inflamatorii, care ajută la protejarea celulelor împotriva stresului oxidativ și a daunelor răspunsului inflamator. În plus, unele studii sugerează că poate avea efecte neuroprotectoare și poate atenua simptomele bolilor neurodegenerative precum boala Alzheimer. Cu toate acestea, aceste utilizări potențiale sunt încă în stadiul de cercetare și nu au fost încă aplicate pe scară largă în practica clinică.
Cercetări înrudite
1. Inhiba activitatea receptorilor de estrogen
Ca modulator selectiv al receptorului de estrogen, poate inhiba legarea estrogenului de receptori. Prin acest mecanism, rata de creștere a celulelor tumorale dependente de estrogen poate fi redusă. Unele studii au arătat că tamoxifenul are o activitate inhibitoare mai puternică decât tamoxifenul, ceea ce îl face să aibă un potențial mai mare în tratamentul cancerului de sân.
2. Îmbunătățiți activitatea CRISPR/Cas9
În plus față de inhibarea activității receptorilor de estrogen, s-a constatat, de asemenea, că îmbunătățește activitatea sistemului CRISPR/Cas9. CRISPR/Cas9 este o tehnică de editare a genelor care taie și repara poziții specifice din genom prin introducerea unor secvențe specifice de ADN. Adăugarea acestuia poate îmbunătăți semnificativ eficiența de tăiere a sistemului CRISPR/Cas9, făcându-l mai aplicabil în domeniile terapiei genetice și editării genelor.
3. Utilizare combinată cu alte medicamente
Unele studii sugerează că poate fi utilizat în combinație cu alte medicamente pentru a îmbunătăți eficacitatea tratamentului. De exemplu, combinația de medicamente OHT și chimioterapie poate îmbunătăți semnificativ rata de supraviețuire a pacienților cu cancer de sân. În plus, poate fi utilizat și în combinație cu medicamente de terapie țintită (cum ar fi inhibitorii HER2) pentru a îmbunătăți în continuare eficacitatea tratamentului.
Metode de sinteză
Metoda 1
Material de pornire: o-nitrotoluen
O-nitrotoluenul reacţionează cu formaldehida, anhidrida acetică, triclorura de fosfor etc. pentru a produce clorură de 4-nitroftaloil.
C6H5NU2 + HCHO + (CO)2O +P(O)CI3→ HOOC-C6H4-4-NU2+ HCI + CO2
Reacția de esterificare este efectuată între clorura de 4-nitroftaloil generată și etanol pentru a produce esterul etilic al acidului 4-nitroftalic.
HOOC-C6H4-4-NU2 + CH3CH2OH → HOOC-C6H4-4-NU2OCH2CH3 + H2O
Efectuați o reacție de reducere a 4-nitroftalatului de etil, cum ar fi utilizarea hidrogenului gazos și un catalizator, pentru a obține 4-aminoftalatul de etil.
HOOC-C6H4-4-NU2OCH2CH3 + 3H2→ HOOC-C6H4-4-NH2OCH2CH3 + 3H2O
Reacționează esterul etilic al acidului 4-aminoftalic cu anhidrida acetică, clorură de zinc etc. pentru a produce esterul etilic al acidului 4-hidroxiftalic.
HOOC-C6H4-4-NH2OCH2CH3 + (CO)2O → HOOC-C6H4-4-OH + HCI + CO2+ CH3CH2OH
Reacţionează 4-hidroxiftalatul de etil cu dimetil sulfoxid, amoniac etc. pentru a produce 4-hidroxi-N-metilacetamidă.
HOOC-C6H4-4-OH+ (CH3)2SO + NH3 → HOOC-C6H4-4-N (CH3)CH2OH + (CH3)2SO + NH3
Reacţionează 4-hidroxi-N-metilacetamidă cu hidroxid de sodiu, apă etc. pentru a produce 4 hidroxitamoxifen.
HOOC-C6H4-4-N (CH3)CH2OH → HOOC-C6H4-(CH3)N=CHCOOH + H2O + (CH3)2SO + NH3
Metoda 2
Material de pornire: acetat de naproxen
Acetatul de naproxen reacționează cu hidroxidul de sodiu, apa etc. pentru a produce alcool naproxen.
C19H19NU5 + NaOH + H2O → C19H19NU5 + NaOH
Reacționați naproxenul cu acid clorhidric gazos sau cu soluție de acid clorhidric etanol pentru a produce 4-cloronaproxen.
C19H19NU5 + HCI (g) → C19H19NU5 + NaCl
Reacţionează 4-cloronaproxenul cu hidroxid de sodiu, apă etc. pentru a produce 4-hidroxinaproxen.
C19H19NU5 + NaOH + H2O → C19H19NU5 + NaOH
Reacţionează 4-hidroxinaproxenul cu trietilamină, clormetan etc. pentru a produce.
C19H19NU5 + CI(CH2)2CN + N(C2H5)3 → C19H19NU5 + CI(CH2)CN(C2H5)3 + N(C2H5)3
Ambele metode de mai sus pot sintetiza4-hidroxitamoxifen, dar fiecare metodă are propriile avantaje și dezavantaje. Metoda 1 utilizează mai multe materii prime și etape de reacție, dar generează mai puține deșeuri în timpul procesului de sinteză și este ecologică; Metoda 2 utilizează mai puține materii prime și mai puține etape de reacție, dar procesul de sinteză generează mai multe deșeuri și este mai puțin ecologic. În plus, condițiile de reacție și procedurile de operare ale celor două metode sunt, de asemenea, diferite. În producția efectivă, metodele adecvate pot fi selectate pentru sinteză pe baza situației actuale.
Alte proprietăți
Acest compus este un metabolit activ al tamoxifenului, ceea ce înseamnă că se formează după ce tamoxifenul suferă o transformare metabolică. Are capacitatea de a se lega de receptorii de estrogen (ER) și de receptorii-relați de estrogen (ERR), exercitând atât efecte estrogenice, cât și anti-estrogenice. Funcționează ca un antagonist selectiv al receptorilor de estrogeni, cu o valoare IC50 de 3,3 nM pentru inhibarea legării estradiolului 3H la receptorii de estrogeni.
Mai mult, poate induce sistemul CRISPR/Cas9 bazat pe translocarea nucleului mediată de ER-. S-a demonstrat că activează Cas9 inactiv legat de inteine, reducând astfel efectele off-țintă în editarea genelor-mediată de CRISPR. În celulele umane, Cas9 activat condiționat a modificat loci genomici țintă cu specificitate de 25-ori mai mare decât Cas9 de tip sălbatic.
Este utilizat pe scară largă în cercetarea cancerului de sân datorită mecanismului său unic de acțiune. Este activ pe cale orală și a fost studiat pentru potențialele sale efecte terapeutice în diferite contexte biologice.
În concluzie,4-hidroxitamoxifeneste un SERM versatil cu aplicații importante în cercetarea științifică și potențiale utilizări terapeutice, în special în domeniul tratamentului cancerului de sân și al editării genelor bazate pe CRISPR/Cas9.
În anii 1960, domeniul terapiei endocrine trecea printr-o perioadă de transformare. Odată cu descoperirea și caracterizarea receptorilor de estrogen (ER), oamenii de știință au început să caute compuși care pot regla în mod specific activitatea ER. În acest context, oamenii de știință de la divizia farmaceutică a Imperial Chemical Industries (ICI) (mai târziu parte a AstraZeneca) au lansat un plan de dezvoltare a unei noi pilule contraceptive, care a dus în mod neașteptat la descoperirea tamoxifenului.
În 1962, chimista ICI Dora Richardson a sintetizat tamoxifenul (numit inițial ICI-46474) ca unul dintr-o serie de derivați ai tristirenului. Echipa de cercetare la acea vreme era condusă de farmacologul Arthur Walpole, iar scopul lor inițial a fost să dezvolte o pilulă contraceptivă cu activitate anti-estrogenică. Cu toate acestea, în experimentele pe animale, tamoxifenul a demonstrat efecte inhibitoare asupra estrogenului, dar în același timp prezintă activitate asemănătoare estrogenului în anumite țesuturi - o caracteristică dublă definită ulterior ca modularea selectivă a receptorului de estrogen (SERM).
În 1967, tamoxifenul a fost aprobat pentru prima dată pentru a trata cancerul de sân avansat, marcând începutul unei noi ere a terapiei endocrine pentru cancerul de sân. Cu toate acestea, la acea vreme, comunitatea științifică știa foarte puține despre mecanismul de acțiune și transformarea metabolică a tamoxifenului. Explorarea-aprofundată a acestei probleme a condus în cele din urmă la descoperirea și caracterizarea 4-hidroxitamoxifenului. Odată cu aplicarea clinică din ce în ce mai răspândită a tamoxifenului, oamenii de știință au început să acorde atenție destinului metabolic al acestuia în organism.
La începutul anilor 1970, mai multe grupuri de cercetare au raportat în mod independent transformarea metabolică extinsă a tamoxifenului atât la oameni, cât și la animale.
În 1972, Fromson și colab. a descris mai întâi în mod sistematic calea metabolică a tamoxifenului în corpul uman în revista Xenobiotica și a constatat că medicamentul suferă un metabolism hepatic extins, producând mai mulți metaboliți. Cu toate acestea, din cauza limitărilor tehnicilor analitice la acea vreme, aceste studii timpurii nu au putut identifica pe deplin structurile tuturor metaboliților.
Descoperirea a avut loc în 1973, când echipa de oameni de știință ICI a fost condusă de biochimistul M J. Conduși de Farrow, mai mulți metaboliți hidroxilați au fost izolați și identificați din urina de șobolan și umană tratată cu tamoxifen folosind metode avansate de analiză cromatografică și spectrometrie de masă la acea vreme. Dintre aceștia, metaboliții cu 4-hidroxilare au prezentat vârfuri cromatografice deosebit de puternice, care au atras atenția cercetătorilor.
1975-1977 a fost o perioadă critică pentru cercetarea 4-hidroxitamoxifenului. Oamenii de știință ICI au colaborat cu instituții academice externe pentru a determina în cele din urmă structura chimică a acestui metabolit important ca 1- [4- (2- (dimetilamino) etoxi) fenil] -1- (4-hidroxifenil) -2-fenil-1-butenă, abreviat ca 4-hidroxitamoxifen.
Lucrările de reper în această perioadă includ:
- În 1975, Jordan și Prestwich au demonstrat pentru prima dată capacitatea de legare a metaboliților tamoxifenului de receptorii de estrogeni experimente in vitro
- În 1976, Nicholson și Goldman au confirmat poziția hidroxilului în poziția 4 a inelului benzenic prin tehnologia rezonanței magnetice nucleare.
- În 1977, Fromson și Pearson au stabilit o metodă de-cromatografie lichidă de înaltă performanță pentru determinarea cantitativă a 4-hidroxitamoxifenului
Descoperirea 4-hidroxitamoxifenului ne-a oferit prima înțelegere adevărată a mecanismului de acțiune al tamoxifenului la nivel molecular”, a spus renumitul farmacolog V Craig Jordan a comentat despre această descoperire, „Nu este doar un metabolit, ci și cheia pentru deblocarea mecanismului de reglare a ER.
Cercetare curentă și direcții viitoare
Depășirea rezistenței:
Terapii combinate: Asocierea 4-OHT cu inhibitori CDK4/6 (de exemplu, palbociclib) sau inhibitori PI3K (de exemplu, alpelisib) depășește rezistența dobândită.
Ținte epigenetice: Inhibitorii HDAC (de exemplu, vorinostat) restabilesc sensibilitatea la 4-OHT în celulele rezistente.
Formule noi:
Livrarea de nanoparticule: 4-OHT lipozomal îmbunătățește acumularea tumorii și reduce toxicitatea sistemică.
Gel topic: gelul de afimoxifen (0,25%) este promițător pentru tratamentul localizat al carcinomului ductal in situ (DCIS).
Dezvoltarea biomarkerului:
Semnături genomice: rapoartele ER / ER și mutațiile căii PI3K prezic capacitatea de răspuns la 4-OHT.
Biopsii lichide: ADN-ul tumoral circulant (ctDNA) monitorizează mutațiile de rezistență în timpul terapiei.
Studii clinice:
Faza III: Studiul MONARCH-E evaluează abemaciclib + 4-OHT în stadiul incipient-cancerului de sân ER+/HER2−.
Faza II: NCT04567518 investighează 4-OHT topic pentru ginecomastie la pacienții cu cancer de prostată sub terapie de privare de androgeni.
Tag-uri populare: 4-hidroxitamoxifen cas 68047-06-3, furnizori, producători, fabrică, en-gros, cumpărare, preț, vrac, de vânzare