Pentagastrina CAS 5534-95-2

Secvență țintă: Boc- -Ala-Trp-Met{-Asp-Phe{-NH₂. Este adoptată strategia de condensare secvenţială AC-la{-N terminal, cu L-fenilalaninamida servind ca material de pornire C{-terminal.

Protecția selectivă a lanțului lateral-este implementată pentru aminoacizii individuali: grupa -carboxil a acidului aspartic este protejată prin esterificarea benzii, fragmentul indol al triptofanului suferă o acoperire ușoară, iar Boc este utilizat pentru ecranarea grupării amino-tranzitorii.

Folosind DCC/HOBt clasic ca reactivi de condensare, cuplarea are loc la temperatură scăzută în DMF, cu încorporarea secvenţială a Asp, Met și Trp, urmată de conjugarea finală cu Boc- -alanina.

Hidrogenoliza după-condensare, la-temperatură joasă îndepărtează grupările protectoare ale lanțului-pe bază de benzii-laterale, iar urmele de grupări Boc reziduale sunt scindate sub tratament ușor cu TFA.

Produsul brut concentrat este recristalizat dintr-un sistem de solvenți amestecați cu acetonitril{0}}apă. Dispunând de investiții de capital reduse în echipamentele de producție, acest proces a fost adoptat pe scară largă pentru fabricarea timpurie a medicamentelor în vrac, cu un randament total variind de la 32% la 38%. Principalele sale dezavantaje includ izolarea greoaie intermediară și descărcarea excesivă a deșeurilor, ceea ce duce la înlocuirea treptată cu tehnologia de sinteză-solidă.

Rășina de clorură de 2-clortritil (rășină CTC) este selectată ca suport solid. Fmoc-Phe-NH₂ este mai întâi ancorat pe matricea de rășină, iar locurile de rășină reactivă neocupate sunt acoperite cu metanol.

Cu DMF ca mediu de reacție, deprotejarea Fmoc este finalizată folosind piperidină și activarea carboxil este realizată cu HBTU/HOBt. Fmoc-Asp(OBzl), Fmoc-Met și Fmoc-Trp sunt cuplate secvenţial de la capătul C-terminal spre capătul N-, iar terminalul Boc- -Ala (Fmoc-liber) este introdus în pasul final.

Scindarea din rășină și deprotejarea-catenului lateral global sunt efectuate la temperatura ambiantă cu cocktail de scindare TFA; rășina este îndepărtată prin filtrare, iar filtratul concentrat este supus purificării HPLC preparative în fază inversă pe o coloană C18 cu eluare în gradient de apă acetonitril, urmată de liofilizare pentru a se obține o puritate ridicată a materiei prime farmaceutice în vrac cu puritate și randament total mai mare de 60%.

Această metodă prezintă reacții secundare minime și purificare simplă, respectând specificațiile de fabricație pentru ingredientele farmaceutice active de grad farmacopee-. În ultimii ani, procedurile optimizate-ecologice care adoptă reactivi de scindare-fără fluor au redus drastic poluarea-apelor reziduale și au devenit tehnologia de producție preferată pentru producătorii farmaceutici din întreaga lume.

În 1905, fiziologul britanic Edkins a înaintat ipoteza că mucoasa ventriculară antrală secretă gastrină, un factor umoral care modulează producția de acid din stomac prin circulația sângelui.

Restrânsă de tehnologii de purificare insuficiente, această ipoteză a rămas controversată și nedovedită timp de aproape jumătate de secol. În 1926, fiziologul chinez Lin Kesheng a validat existența substanțelor endocrine gastrointestinale prin experimente pe animale și a completat cadrul fiziologic al ipotezei gastrinei, totuși gastrina monomerică nativă nu a fost izolată.

Abia în 1959, Gregory și Tracy de la Universitatea din Liverpool, Marea Britanie, au purificat heptadecapeptida gastrină G17 naturală din mucoasa antrală porcină utilizând distribuția în contracurent și cromatografia pe gel Sephadex. Verificarea activității sale de-stimulare a acidului a pus baze solide chimice și fiziologice pentru cercetarea gastrinei.

În 1964, aceeași echipă de cercetare a terminat secvențierea completă a aminoacizilor G17. Sinteza segmentară și screening-ul au confirmat că tetrapeptida C-terminală Trp-Met{-Asp{-Phe{{-NH₂ constituie miezul farmacoforic, reținând pe deplin receptorul gastrinei native-capacitatea de legare a receptorului{-Met{-Asp{-Phe{{{-terminal de stimulare a acidului{{{{8}aminoacidului stomacal, în cazul în care aminoacidul{{8}terminal este de lungă durată. lanțul de acid reglează doar metabolismul in{10}}vivo, fără o funcție farmacologică esențială.

Pe fondul cererii clinice urgente pentru reactivi de diagnostic standardizat pentru funcția acidului stomacal și costul ridicat plus oferta limitată de heptadecapeptidă naturală extrasă, ICI Pharmaceuticals a colaborat cu cercetători fiziologici pentru a lansa un proiect de dezvoltare.

Prin conjugarea -alaninei protejate cu Boc-la capătul amino al tetrapeptidei active, a fost construit un derivat pentapeptidic mai stabil pentru a rezista hidrolizei enzimatice rapide in vivo.

Sinteza chimică completă apentagastrinaa fost realizat de grupul de cercetare Konturek în 1967, cu teste in-vitro și animale care confirmă potența sa de secretagog acid-echivalent cu gastrina nativă. Agentul a obținut aprobarea de marketing în Europa în același an și de atunci a devenit reactivul-standard de aur pentru testarea debitului de acid din stomac.

Au fost acordate aprobări ulterioare în Statele Unite, Japonia și China pentru screening-ul gastrinomului și evaluarea funcției celulelor parietale. Începând cu anii 1990, aplicația sa s-a extins în cercetarea fundamentală ca un compus instrument farmacologic care vizează receptorul CCK-B și rămâne până în prezent un compus de referință clasic în farmacologia digestivă.