Peptida lixisenatidă

Structura sa moleculară a fost fin modificată pentru a lega și activa receptorul GLP-1 (un receptor clasic cuplat cu proteina B{-clasa G) de pe membrana celulară cu specificitate și afinitate ridicate, GPCR). Odată ce se leagă de domeniul extracelular al receptorului, va provoca o schimbare profundă a conformației receptorului, activând astfel proteina Gs excitatoare cuplată. Proteina Gs activează ulterior adenilat ciclaza (AC) de pe membrana celulară, catalizând conversia ATP într-un al doilea mesager, rezultând o creștere bruscă și dependentă de doză a nivelurilor intracelulare de adenozin monofosfat ciclic (cAMP).

Acumularea masivă de cAMP este centrul întregii transducție a semnalului, care activează ulterior două căi extrem de critice în aval în paralel: calea proteinei kinazei A (PKA) și calea de semnalizare a proteinei de schimb 2 (Epac2) activată direct de cAMP. Efectul sinergic al acestor două căi nu numai că reglează rapid activitatea diferitelor canale ionice pentru a promova eliberarea veziculelor, dar promovează și expresia genelor iletinei la nivel transcripțional și participă la proliferarea și protecția antiapoptotică a celulelor insulelor pancreatice.

În celulele insulelor pancreatice, inducerea cAMP crescută de către liraglutidă declanșează o serie de reacții biochimice complexe în cascadă. Mai întâi promovează eliberarea ionilor de calciu (Ca2+) din rezervoarele de calciu intracelulare, cum ar fi reticulul endoplasmatic, în timp ce închide canalele de potasiu sensibile la ATP (K-ATP) de pe membrana celulară prin fosforilarea PKA, ducând la depolarizarea membranei celulare. Această modificare potențială promovează și mai mult deschiderea extinsă a canalelor de calciu dependente de tensiune (VDCC) pe membrana celulară, ceea ce duce la un aflux rapid de Ca extracelular2+.

Creșterea concentrației locale de Ca2+a declanșat în cele din urmă migrarea microbulelor care conțineau iletină către membrana celulară și efluxul de fuziune (exocitoză), care a restabilit în mod eficient secreția precoce (prima fază) de iletină care a fost în general deteriorată la diabeticii de tip 2.

Punctul cheie aici este că procesul de promovare a secreției al Lysimab este strict reglementat de mecanismul „dependent de glucoză”.

Aceasta înseamnă că numai atunci când există o creștere anormală a concentrației de glucoză în sânge (cum ar fi după consumul de carbohidrați), semnalul cAMP amplificat poate fi cu adevărat convertit în forța motrice pentru secreția de iletină atunci când celulele produc suficient ATP datorită metabolismului glucozei. Dimpotrivă, atunci când pacienții sunt pe stomacul gol sau au niveluri normale sau scăzute de zahăr din sânge, această cale biochimică este în mod natural „latent”, iar efectul său de promovare a secreției de iletină va fi extrem de slăbit sau chiar oprit. Acest mecanism inerent de „frânare inteligentă” reduce în mod fundamental riscul de hipoglicemie fatală în practica clinică.

Diabeticii de tip 2 nu sunt doar o boală a secreției insuficiente de iletină, ci și o boală a secreției anormale de hiperglucagon. În celulele insulelor pancreatice, secreția necorespunzătoare de glucagon este, de asemenea, inhibată într-o manieră strict dependentă de glucoză. În prezent, comunitatea academică consideră că acest efect inhibitor include atât acțiunea directă a produselor farmaceutice asupra receptorilor GLP-1 de pe suprafața celulei, cât și inhibarea locală a paracrinei prin stimularea celulelor adiacente să secrete iletina și somatostatina.

Peptida lixisenatidăpromovează puternic descompunerea glicogenului și gluconeogeneza în ficat în condiții fiziologice. Prin suprimarea eficientă a creșterii glucagonului postprandial, producția excesivă de glucoză endogenă din ficat este întreruptă. Această supapă de reglare hormonală dublă de „insulinotrop+hipoglicemic” este crucială pentru controlul vârfurilor de glucoză din sânge postprandială de la sursă.

Aceasta este cea mai mândră „arma principală” a sa ca agonist al receptorului GLP-1 cu acțiune scurtă. Spre deosebire de agoniştii-receptorilor GLP-1 cu acţiune prelungită, care acţionează continuu asupra receptorilor timp de 24 de ore, formulările cu acţiune prelungită pot provoca desensibilizare rapidă şi toleranţă rapidă a receptorilor nervilor vagi gastrointestinali (tahifilaxia) în câteva săptămâni. Administrarea lor zilnică intermitentă evită perfect această toleranță, permițând menținerea pentru o perioadă lungă de timp a capacității lor de a întârzia golirea gastrică. În principal prin activarea nervilor legați de nervul vag din tractul gastrointestinal, semnalul de sațietate este transmis la trunchiul cerebral.

Și apoi nervul vag inhibă puternic peristaltismul și contracția mușchiului neted gastric, încetinind astfel în mod semnificativ și persistent rata de descărcare a conținutului gastric în duoden. Acest efect fizic de „reglare” prelungește foarte mult rata cu care carbohidrații din alimente sunt descompusi, absorbiți și intră în sistemul venei porte de către enzimele digestive din intestinul subțire. Curba de absorbție a glucozei postprandiale a fost netezită de la un „vârf abrupt” la un „deal blând”, reducând efectiv fluctuațiile violente ale glicemiei postprandiale (derivarea glucozei), reducând astfel foarte mult sarcina metabolică asupra celulelor insulelor pancreatice.

Pe lângă rolul său în organele periferice precum pancreasul și tractul gastrointestinal, Liraglutida are și capacitatea de a traversa BHE (BBB) ​​sau de a acționa direct asupra organelor periventriculare cu BHE incompletă, precum zona posterioară (Area Postrema). Poate acționa profund asupra metabolismului energetic cheie și asupra centrilor de reglare a sațietății, cum ar fi nucleul arcuat (ARC) din hipotalamus. La nivelul sinaptic al neuronilor, pe de o parte, sunt activați direct neuronii POMC/ART (melanocortin/cocain amphetamine regulated transcript) care produc semnale de anorexie și sațietate.

Și pe de altă parte, neuronii NPY/AgRP care produc semnale de foame sunt inhibați indirect. Reglând acest circuit dublu al sistemului nervos central, pacienții își pot spori în mod eficient sentimentul de sațietate în timpul procesului de alimentație, îi pot determina să înceteze comportamentul alimentar în avans și își pot reduce din punct de vedere psihologic dorința de a consuma alimente bogate în calorii, cum ar fi zahăr și grăsimi. Acest mecanism de reducere a aportului total de calorii de sus în jos prin „axa creierului intestin” nu numai că ajută la menținerea homeostaziei glicemiei în întregul corp, dar aduce, de asemenea, o scădere în greutate ușoară până la moderată benefică din punct de vedere clinic pentru majoritatea pacienților cu diabet zaharat de tip 2 cu supraponderali și obezitate.