Shaanxi BLOOM Tech Co., Ltd. este unul dintre cei mai experimentați producători și furnizori de palonosetron hcl cas 135729-62-3 din China. Bine ați venit la vânzare cu ridicata în vrac palonosetron hcl cas 135729-62-3 de înaltă calitate aici de la fabrica noastră. Sunt disponibile servicii bune și preț rezonabil.
Palonosetron hcleste un antagonist al receptorilor HT₃ de a doua-generație 5-înalt selectiv și puternic. Sistemul său unic de inele de izochinolină și scheletul de tiazol din structura moleculară îi conferă un avantaj cinetic față de medicamentele de prima-generație. Acest medicament se leagă de receptorul 5-HT₃ cu afinitate ridicată printr-un mecanism de reglare alosterică, nu numai că blochează transmiterea excitației terminalelor nervoase vagale periferice, dar, mai important, poate inhiba direct activarea receptorului centrului de vărsături din medula oblongata, realizând astfel un control dublu atât la nivel central, cât și la nivel periferic antiemetic. Caracteristica sa cea mai semnificativă este efectul de sinergie negativă - atunci când medicamentul se leagă de o subunitate de receptor, acesta induce o modificare a întregii conformații a receptorului, reducând semnificativ capacitatea de legare a altor agoniști la situsurile adiacente. Acest mecanism de „ocupație blochează” asigură un efect antiemetic persistent și stabil. În comparație cu medicamentele cu acțiune scurtă-cum ar fi ondansetronul, palonosetronul are un timp de înjumătățire-de eliminare de aproximativ 40 de ore în organism și are potențiale efecte de inhibare încrucișată asupra căii neuronale NK-1 mediate de substanța P. Acest lucru face ca efectul său preventiv asupra vărsăturilor întârziate induse de chimioterapie să fie deosebit de proeminent. O singură administrare intravenoasă de 0,25 mg poate exercita în mod continuu efecte de blocare pe toată perioada de risc (fazele acute și întârziate), iar această integrare excelentă a farmacodinamicii și farmacocineticii își stabilește poziția de piatră de temelie de neînlocuit în regimurile de chimioterapie extrem de emetogene.
|
|
|
|
Formula chimică |
C19H25CIN20 |
|
Masa exactă |
332 |
|
Greutate moleculară |
333 |
|
m/z |
332 (100.0%), 334 (32.0%), 333 (20.5%), 335 |
|
Analiza elementară |
C, 68,56; H, 7,57; CI, 10,65; N, 8,42; O, 4,81 |
Palonosetron HCI, ca antagonist al receptorilor 5-HT3 (5-hidroxitriptamină 3) foarte specific, a demonstrat o eficacitate excelentă în domeniul medical, în special în gestionarea greaței și vărsăturilor induse de chimioterapie (CINV). Structura sa moleculară este proiectată ingenios pentru a lega și bloca strâns receptorii 5-HT3. Această afinitate puternică asigură că medicamentul poate inhiba eficient reflexul de vărsături mediat de 5-HT (5-hidroxitriptamina), evitând în același timp interacțiunile inutile cu receptorii neținți. Prin urmare, nu are aproape nicio afinitate pentru alte tipuri de receptori sau prezintă doar afinitate extrem de scăzută, reducând foarte mult riscul de efecte secundare.
Receptorii 5-HT3 joacă un rol crucial în corpul uman, distribuiți în principal în zonele cheie ale sistemului nervos responsabile de reglarea reflexului de vărsături, inclusiv centrul de vărsături din medula oblongata și zona chemoreceptoare, precum și terminațiile nervoase vag periferice. Aceste zone sunt cruciale pentru menținerea funcțiilor fiziologice normale, dar sunt și principalele locuri de acțiune pentru greața și vărsăturile induse de chimioterapie.
Când medicamentele pentru chimioterapie intră în organism, ele stimulează celulele cromafine din intestinul subțire pentru a elibera cantități mari de 5-HT. Aceste 5-HT eliberate se leagă ulterior de receptorii 5-HT3 localizați pe fibrele aferente ale nervului vag, activând o serie de răspunsuri neurofiziologice complexe, conducând în cele din urmă la apariția reflexului de vărsături. Acest proces nu numai că aduce un mare disconfort pacienților, dar poate afecta și complianța și eficacitatea chimioterapiei.
Clorhidratul de palonosetron, prin antagonismul său puternic și selectiv al receptorilor 5-HT3, poate preveni în mod eficient legarea 5-HT de acești receptori, inhibând astfel inițierea și menținerea reflexului de vărsături, oferind protecție antiemetică eficientă pacienților supuși chimioterapiei. În plus, datorită efectelor secundare scăzute, clorhidratul de palonosetron poate ajuta, de asemenea, la îmbunătățirea calității vieții pacienților, permițându-le să finalizeze mai ușor cursurile de chimioterapie.
Metode de sinteză
Traseul 1
Este o scurtă introducere în sinteza clorhidratului de palonosetron din anhidrida 1,8-naftalen dicarboxilic ca materie primă.
1,8-naftalen dicarboxilic anhidridă+H2→ acid 1,8-naftalen dicarboxilic
Anhidrida 1,8-naftalen dicarboxilică reacționează mai întâi cu acidul clorhidric diluat într-o soluție amestecată de apă etanol (v/v=3:2). După adăugarea unei cantități adecvate de catalizator de paladiu (Pd/C) și dispersarea acesteia pe carbon, se efectuează o reacție de hidrogenare pentru a obține acidul 1,8-naftalen dicarboxilic (NPA) corespunzător. Această etapă vizează în principal reducerea grupării carbonil a anhidridelor la gruparea carbonil a aldehidelor.
C12H8O4+ NH3→ acid 1,8-naftilacetic
Se dizolvă NPA obținut în etapa 1 într-o soluție mixtă de amoniac apă/izopropanol și reacționează la presiune înaltă pentru a obține aminoacidul corespunzător (NAP). Controlul temperaturii și timpului de reacție are un impact semnificativ asupra randamentului și sistemului de produs.
Acid 1,8-naftilacetic+SOCl2→ clorură de 1,8-naftilacetil
Reacţionează NAP obţinut în pasul 2 cu sulfit de clor (SOCl2) pentru a obține complexul de clorură de sulfonil corespunzător. În timpul acestui proces, apa trebuie evitată să intre în sistemul de reacție pentru a evita afectarea reacției.
clorură de 1,8-naftilacetil+C6H5CH=CH2→ fenilmetilen N-sulfonil-N - (1-naftil) formamidă
Clorura de sulfonil obţinută în etapa 3 este condensată cu feniletilenă pentru a obţine compusul corespunzător de fenilmetilen N-sulfonil-N - (1-naftil) formamidă.
Fenilmetilen N-sulfonil-N - (1-naftil) formamidă+NaOH → C19H25ClN2O
Compusul obţinut în etapa 4 reacţionează cu hidroxid de sodiu (NaOH) pentru a suferi adiţie nucleofilă şi reacţii de acilare internă pentru a obţine clorhidrat de palonosetron.
Traseul 2
Se utilizează tetrahidronaftalenă ca materie primă, iar etapele specifice sunt următoarele:
C10H12+O2 → C10H10O+H2O
În primul rând, tetrahidronaftalena suferă o reacție de oxidare cu oxigenul. Oxidanții utilizați în mod obișnuit includ persulfatul de amoniu (NH4) 2S2O8 sau persulfatul de potasiu K2S2O8. Această reacție va genera tetrahidronaftalen cetona corespunzătoare.
C10H10O+SOCl2→ clorură de tetrahidronaftalensulfonil+HCl
Reacționează tetrahidronaftalen cetona obținută în etapa 1 cu sulfit de clor (SOCl2) și efectuează reacția de sulfonare în solvenți și condiții adecvate pentru a obține complexul de clorură de tetrahidronaftalen sulfonil corespunzător.
Clorura de tetrahidronafton sulfonil+R-NH2→ Tetrahidronafton sulfonamidă R+HCl
Se efectuează o reacție de condensare între clorura de tetrahidronaftalensulfonil obținută în etapa 2 și compusul aminic corespunzător. În această reacție, compușii aminei pot face parte din moleculele precursoare ale Palonosetronului sau compuși cu structuri similare. Reacțiile de condensare sunt de obicei efectuate în condiții alcaline, iar bazele utilizate în mod obișnuit includ carbonat de sodiu (Na2CO3) sau bicarbonat de sodiu (NaHCO).3).
Tetrahidronaftalensulfonamidă-R+NaOH → C19H25ClN2O+Na2AŞA3+H2O
Expuneți produsul de condensare obținut în etapa 3 la condiții alcaline adecvate, cum ar fi utilizarea hidroxid de sodiu (NaOH) sau soluție de bicarbonat de sodiu (NaHCO3) pentru reacția de ciclizare. Această reacție de ciclizare va duce la reacții de adiție nucleofilă și de endoacilare în interiorul moleculei, formând în cele din urmăPalonosetron HCI.
Cercetări toxicologice
Carcinogenitate
Într-un studiu de carcinogenitate de 104 săptămâni al șoarecilor CD-1, animalele au fost tratate oral cu palonosetron în doze de 10, 30 și 60 mg/kg/zi, iar rezultatele au arătat că palonosetronul nu este cancerigen. Nivelul de expunere sistemică (ASC plasmatică) la palonosetron generat de cea mai mare doză experimentală este de 150-289 de ori nivelul de expunere recomandat pentru oameni după administrarea intravenoasă a 0,25 mg palonosetron (ASC=29.8ng. h/ml). Într-un studiu de carcinogenitate de 104 săptămâni la șobolani SD, șobolani masculi și femele li s-a administrat oral palonosetron în doze de 15, 30 și 60 mg/kg/zi și, respectiv, 15, 45 și, respectiv, 90 mg/kg/zi. Cea mai mare doză a produs o expunere sistemică la palonosetron (ASC plasmatică) care a fost de 137-308 ori mai mare decât expunerea la doza recomandată la om. Utilizarea palonosetronului a crescut rata de incidență a feocromocitomului suprarenal benign și a feocromocitomului mixt benign și malign la șobolanii masculi, rata de incidență a adenomului cu celule insulare pancreatice, adenomului și sarcomului mixt și a adenomului hipofizar la șobolanii masculi, în timp ce la șobolanii femele apar adenomul celular și sarcomul. rata de incidență a adenomului tiroidian cu celule C, a adenomului mixt și a sarcomului.
Mutabilitate
Testul Ames bacterian, testul de mutagenitate a celulelor ovarelor de hamster chinezesc, testul de sinteză a ADN-ului dezordonat (UDS) in vitro al celulelor hepatice sau testul micronucleului la șoarece au arătat că palonosetronul nu are toxicitate mutagenă. Cu toate acestea, palonosetronul are aberații cromozomiale în celulele ovarelor de hamster chinezesc.
Toxicitate pentru reproducere
Atunci când este administrat oral la șobolani în doză de 60 mg/kg (aproximativ de 1894 de ori doza intravenoasă recomandată pentru om, pe baza suprafeței corporale), nu are niciun efect asupra fertilității și capacității de reproducere a șobolanilor masculi și femele.
Palonosetron HCI, aparține clasei de antagoniști ai receptorilor serotoninei 5-HT3. Prezintă eficacitate și afinitate ridicate pentru receptorul 5-HT3, cu o valoare IC50 de 0,24 nM pentru 5-HT3A și o valoare pKi de 10,4. Acest medicament demonstrează o rată lentă de disociere, inhibă eficient îmbunătățirea indusă de 5-HT a răspunsurilor celulare la substanța P atât in vitro, cât și in vivo.
Se administrează sub formă de injecție, de obicei într-o doză de 0,25 mg pentru adulți pentru a preveni CINV, administrată intravenos în decurs de 30 de secunde, cu aproximativ 30 de minute înainte de începerea chimioterapiei. Pentru greața și vărsăturile postoperatorii, se administrează intravenos o doză mai mică de 0,075 mg timp de 10 secunde imediat înainte de inducerea anesteziei.
Depozitarea trebuie să fie la o temperatură controlată de 20-25 grade (68-77 grade F), cu călătorii pe termen scurt permițând temperaturi de 15-30 grade (59-86 grade F), prevenind în același timp înghețul și protejând de lumină.
În concluzie,Palonosetron HCIeste un medicament eficient și crucial pentru gestionarea greaței și vărsăturilor asociate chimioterapiei, îmbunătățind calitatea vieții pacienților în timpul tratamentului.
Clorhidratul de palonosetron este un antagonist al receptorilor 5-HT3 foarte selectiv și cu afinitate, aparținând medicamentelor antiemetice de a doua-generație. De la apariția sa la începutul secolului al XXI-lea, a devenit un medicament important pentru prevenirea greață și vărsături induse de chimioterapie-(CINV) și greață și vărsături postoperatorii (PONV). Greața și vărsăturile induse de chimioterapie (CINV) a fost mult timp unul dintre principalele efecte secundare în tratamentul cancerului, afectând grav calitatea vieții și respectarea tratamentului a pacienților. La sfârșitul anilor 1980 până la începutul anilor 1990, dezvoltarea cu succes a antagoniștilor receptorilor 5-HT3 de prima generație, cum ar fi Ondansetron, Granisetron și Dolasetron, a marcat o descoperire importantă în tratamentul CINV. Cu toate acestea, practica clinică a expus treptat limitările evidente ale medicamentelor de primă generație: timpul de înjumătățire al acestora este scurt (de obicei 3-9 ore), eficacitatea lor în tratarea CINV întârziată (greață și vărsături care apar în decurs de 24 de ore până la câteva zile după chimioterapie) este limitată și unii pacienți pot prezenta în continuare simptome de vărsături. Aceste neajunsuri au determinat industria farmaceutică să caute noi antagonişti ai receptorilor 5-HT3 cu eficacitate de lungă durată şi afinitate mai mare a receptorilor. În acest context, Helsinn Healthcare (acum Helsinn Group) din Elveția a lansat un program de cercetare și dezvoltare pentru un nou medicament antiemetic. Compania are o experiență vastă în terapia tumorală de susținere și recunoaște valoarea clinică a dezvoltării unei noi generații de antagoniști ai receptorilor 5-HT3 cu durată mai lungă de acțiune și eficacitate mai puternică. Această decizie strategică a condus direct la descoperirea lui Palonosetron.
Tag-uri populare: palonosetron hcl cas 135729-62-3, furnizori, producători, fabrică, en-gros, cumpărare, preț, vrac, de vânzare